Стрептозотоцин қаршилигидаги фарқларни аниқловчи омиллар. Стрептозотоцинга сезгирликдаги фарқлар, асосан, СТЗ нинг плазма мембранаси орқали цитозолга ўтиши ва НAД + йиғмалари тугашидан олдин содир бўлган ҳужайра ичидаги ҳодисалар билан боғлиқ [48]. Aдабиёт маълумотларини таҳлил қилиш асосида СТЗ қаршилигини аниқлайдиган бир қатор омилларни аниқлаш мумкин.
СТЗ нинг инактивация ва ажралиш тезлигидаги фарқлар. СТЗ деградациясининг асосий жойлари буйраклар ва жигар ҳисобланади [74]. Назарий жиҳатдан, жигар ва буйраклардаги микросомал оксидланиш тизимларининг фаолияти СТЗ га чидамлилигига таъсир қилиши керак, аммо бу ҳодисанинг экспериментал тасдиғи ҳали мавжуд эмас. Бунинг сабаби, бир томондан, стрептозотоциннинг эритмадаги энзиматик тез деградацияси (5 минутгача) [62] ва бошқа томондан, унинг β -ҳужайралар томонидан деярли қоннинг ороллардан бир маротаба ўтиши тушунилади [74]. Шундай қилиб, стрептозотоциннинг диабетоген таъсирига сезгирлик деярли фақат β- ҳужайраларнинг физиологик хусусиятлари билан аниқланади. Икки турдаги глюкоза ташувчиларнинг (GLUT2) турли хил экспрессион даражалари, булар ҳам юқори даражада селектив СТЗ транспортерлар бўлиб, β-ҳужайралар цитоплазмасига киради. Бундай ҳолда, инсон β- ҳужайраларининг стрептозотоцинга нисбатан юқори қаршилиги уларнинг юзасида асосан иккинчи GLUT2) ўрнига биринчи турдаги глюкоза ташувчилар (GLUT1) экспрессиони билан боғлиқ [74]. Оксидланиш тизимлари фаолиятидаги фарқлар мавжуд. Сичқонларникига қараганда хамякларда стрептозотоциннинг юқори сезувчанлиги ва токсиклиги, хусусан, гликолиз ферментларининг паст фаоллиги билан боғлиқ бўлади [40]. Ҳар хил СТЗ метаболитларининг ҳужайра ичидаги тўпланиши бўлиб, уларнинг баъзилари, худди стрептозотоцин каби, эркин радикаллар ва ДНК мутациялари ҳосил бўлишига ҳисса қўшади [49]. ПAРП (полимеразалар) нинг турли хил шаклларини ифодалаш уларнинг функционал фаолияти билан ажралиб туради. Шундай қилиб, стрептозотоцинга сичқонларнинг насл-насаб чизиғининг турли сезгирлиги айнан ПAРП нинг турли фаоллиги билан боғлиқ бўлади [49].
Панкреатик β-ҳужайраларининг стрептозотоцин, азот оксиди ва реактив кислород турларининг токсик таъсирига чидамлилигининг кучли омиллари бўлган иссиқлик шоки оқсилларининг ифодаси билан белгиланади [45]. Уларнинг оролларининг яллиғланишини ифодалаш даражаси (носпецифик СТЗ таъсирида ҳам ва аутоиммунитетда ҳам) сурункали инсулт пайтида оролларда яшовчан β- ҳужайраларининг сақланишини белгилайдиган энг муҳим кўрсаткичлардан биридир. Иссиқлик шоки оқсиллари, хусусан β-ҳужайралари учун энг муҳим рол ўйнайдиган hsp70, ДНКнинг дастлабки зарарланишига таъсир қилмасдан, ПAРП гиперактивацияси туфайли НAД + йиғмаларининг камайиб кетишини олдини олишга қодир [45]. Сичқонларда глутацион пероксидазанинг юқори фаоллиги стрептозотоцинга юқори қаршиликни белгиловчи омиллардан биридир [41]. Орол ичидаги паракрин омилларининг роли. β-ҳужайраларидаги γ-интерферонни ифода этувчи сичқонларнинг трансгеник чизиқлари дастлабки чизиқдаги ҳайвонларга нисбатан диабет индуксиясига анча чидамлидир. Ушбу ҳодисанинг молекуляр механизмлари тўлиқ тушунилмаган, аммо улар β-ҳужайраларнинг нейроиммуноэндокрин муҳитининг диабетоген омилларга чидамлилигини аниқлашдаги муҳим ролини аниқ кўрсатиб беради [70].
Зарар етказадиган омилларнинг кумулятив таъсири. Онтогенез жараёнида ҳар хил омилларнинг таъсири, уларнинг ҳар бири β-ҳужайраларининг катта ўлимига ва диабет ривожланишига олиб келмайди, аммо уларнинг ишлашига бироз зарар етказади, диабет индукторларининг кейинги таъсирига қаршиликнинг сезиларли даражада пасайишига олиб келади [70]. Транскрипсия регулятори оқсиллари функциясини модуляция қилиш орқали турли генларнинг фаоллигини ўзгартиришга хизмат қилади. Aтроф-муҳитнинг ноқулай омиллари (айниқса, эрта онтогенез даврида), стрессни келтириб чиқарадиган, юқори даражадаги глюкокортикоидлар ва меъда ости бези оролларининг функциясини нейроэндокрин регуляцияси ўзгариши орқали, β-ҳужайраларининг ҳужайра ичидаги тартибга солиш тизимлари функциясини сезиларли даражада қайта қуриш билан боғлиқ. Тадқиқотларимизда пренатал даврда стрессни бошдан кечирган катталар ҳайвонларида глюкоза билан стимуляция қилинган инсулин секрецияси ва глюкозага чидамлилиги бузилганлиги ва β-ҳужайраларининг стрептозотоциннинг токсик таъсирига сезгирлиги ошганлиги аниқланди [70].
Do'stlaringiz bilan baham: |