«veterinariya farmatsevtikasi» kafedrasi

jadval
Jigardan birlamchi utish ta’siriga uchraydigan dori vositalar

Alprenolol	Kortizon	Organik nitratlar
Aldosteron	Labetolol	Rezerpin
Asetilsalitsil kislota	Lidokain	Fenanitin
Verapamil	Mstaprolol	Ftoruratsil
Gidralazin	Morfin	Etmozin
Izadrin	Metaklopramid
Imipramin	Okeprenolol

Pro-dorilar (pro-drugs) tizim oldi metabolizmiga uchrab, farmakologik ta’sir ko‘rsata oladigan moddalardir. Ularning samarasi «birlamchi utish ta’siriga asoslangan.


jadval
Dori vositalar — pro-dorilar

Pro-dori	Faol metabolit
Azatioprin	Merkaptopurin
Prednizon	Prednizolon
Sulinlak	Sulindak sulfid
Siyuyufosfan	4-Ketoniklofosfan
11 sinf APF ingibitorlari: Kvinapril	Kvinaprilat
Ramipril	Ramiprilat
Trandalopril	Trandaloprilat
Enalapril	Enalaprilat

Pro-dorilarni yaratilishidan asosiy maqsad - preparatning farmakokinetik xususiyatlarini yaxshilash, hamda samaradorlik va xavfsizligini oshirish maqsadida preparatlarning biosinguvchanligini pasayishiga olib keladi.

Dori vositalarining tizim oldi metabolizmini bartaraf etish uchun dozalash tartibiga quyidagi o‘zgartirishlar kiritish, ya’ni preparatning birlamchi dozasini oshirish va qabul qilish oralig‘i qisqartirish, parenteral yuborishga o‘tish lozim.
Nosintetik reaksiyaga kiradi:
• Mikrosomal - endoplazmatik retikulumning fermentlari katalizatsiyalaydigan reaksiyalar;
• Nomikrosomal — boshka joyda joylashgan fermentlar katalizatsiyalaydigan reaksiyalar. Nosintetik reaksiyalarga oksidlanish, tiklanish va gidroliz kiradi.
Sintetik reaksiya asosida DV endogen substratlar yoki ba’zi kimyoviy guruhlar (glyukuron kislota, sulfatlar, glitsin, glutation, metil guruxdar va x) bilan kon’yugatsiyasi yotadi. Reaksiya tugagach, preparat molekulasi yanada kutblashadi va tabiiy, organizmdan oson chiqib ketadi.
Mikrosomal biotransfprmatsiya jigarda kechadi. Gepatotsitlarda turli ksenobiotiklarning {grek, xenos - begona, bios - xayot), ya’ni organizm uchun begona bo‘lgan moddalarni oksidlanishini amalga oshiruvchi ferment tizimining to‘plamlari joylashgan. Ularga ko‘p miqdordagi DV kiradi. Mikrosomal o‘zgarishga avval endoplazmatik retikulumga membranalar orqali oson o‘tuvchi lipofil moddalar uchraydi va (odatda, bu tizim fermentlarini birinchi uchragan sitoxromi R-450 ko‘rsatiladi) tizimidagi sitoxromlardan biri bilan bog‘lanadi. Bu sitoxromlar oksidlanuvchi ferment tizimining birinchi komponentlari bo‘lib hisoblanadi. Aralash turdagi oksidaza tizimi tomonidan preparatlarni biotransformatsiyalanish tezligi sitoxrom R-450 konsentratsiyasi. sitoxrom R-450 turli shakllarining miqdori va substratga yaqinligi bilan aniqlanadi.
Sitoxrom R-450 juda ko‘p izofermentlarga (1000 ortiq) ega. sitoxrom R-450 izofermentlari aminokislotali tarkibi buyicha oilalarga bo‘linadi. har bir oila o‘z o‘rnida oilachalarga bo‘linadi. Izoferment tasnifini belgilash uchun birinchi varaqada izofermentga tegishli bo‘lgan arab soni belgilanadi (masalan, CYP1 A2). sitoxrom R-450 izofermentlari ularning maxsus substratligi va faollikni boshqarilishida ishtirok etishi bilan farxlanadi.
DV metabolizmida I, II va III oilalarning izofermentlari ishtirok etadi: ulardan eng muxim va yaxshi o‘rganilganlari - CYPl Al, CYPI A2, CYP2 A va V6, CYP2 El, CYP3 A4. Ko‘p dori vositalarining annotatsiyasida metabolizmda ishtirok etuvchi muayyan izoferment ko‘rsatilgan bo‘ladi. Biotransformatsiya tezligiga faqatgina sitoxrom R-450 va uning izofermentlarini miqdori emas, balki endogen va ekzogen substratlarning o‘zaro raqobati ham ta’sir ko‘rsatadi
DV keyingi oksidlanishi oksidaza va reduktaza ta’siri ostida NADF va molekulyar kislorodning doimiy ishtirokida kechadi. Nospesifik oksidazalar birlamchi va ikkilamchi aminlarni dezaminlashi, geterotsiklik birikmalarning yondosh zanjirlari va aromatik xalqalarini gidroksillanishi, sulfoksidlar hosil bo‘lishi va dezalkillanish jarayonlarini katalizatsiyalaydi.
DV glyukuron kislotasi bilan kongatsiyasi xam mikrosomal fermentlar ta’sirida amalga oshadi.
Bu karbon kislota, spirt va fenollar biotransformatsiyalanishining asosiy yo‘llaridan biridir. Organizmdan kon’yugatsiya yo‘li bilan estrogenlar, glyukokortikoidlar, progesteron, opiy alkaloidi va boshqa narkotik analgetiklar, amidopirin, salitsilatlar, barbituratlar, antibiotik va ko‘pgina boshqa moddalar chiqib ketadi.
Dori vositalar mikrosomal fermentlar faolligiga ta’sir ko‘rsatishi: uni oshirishi yoki pasaytirishi mumkin. Jigardagi metabolizmda ishtirok etib, sitoxrom R-450 faollashtiruvchi, sundiruvchi va xatto ularni parchalab tashlovchi DV guruhi mavjud.

• 
  Metabolizmni ingibirlovchi moddalar - mikrosomal fermentlar faolligini pasaytiradi. Ularga simetidin, levomitsetin, izoniazid, levodopa va boshqalar kiradi.
  
• 
  Metabolizmni induksiyalovchi moddalar - mikrosomal fermentlar faolligini oshiradi.
  

Ikduktorlar dori vositalarining jigardagi metabolizmini faqatgina oshirib qolmasdan, balki ularni o‘t orkali chiqarilishini ham kuchaytiradi. Bunda nafakat ular bilan birga kiritilayotgan preparatlarni, balki iduktorlarning uzini metabolizmi xam tezlashadi


jadval
Metabolizm induktorlari

Amidopirin	Dimedrol	Uchsiklik antidepressantlar
Fenobarbital va boshqa	Difenin	Fenilbutazon
barbituratalar	Karbamazepin	Xlorimipramin
Benzonal	Meprobamat
Diazepam	Rifampitsin

Dori vositalarning nomikrosomal biotransformatsiyasi asosan jigarda kechadi, ammo qonplazmasi va boshka to‘qimalarda kam kechishi mumkin. Nomikrosomal fermentlar kam mikdordagi DV biotransformatsiyasida ishtirok etishiga karamay, metabolizmda muxim rol uynaydi. DV kon’yugatsiya (glyukuronidlidan tashkari), tiklanish va gidrolizning barcha turlarida aynan, nomikrosomal fermentlar tomonidan katalizatsiyalanadi. Bunday reaksiyalar keng qo‘llanadigai DV, jumladan, asetilsalitsil kislota va sul’fanilamidlarning biotransformatsiyasiga xissa kushadi.
Og‘iz orqali qabul kilinganda ichakning shilliq kobigidan suriladigan DV yukorida aytilgandek. avval portal tizimga, sung tizimli qon okimiga tushadi. Metabolizmning kup sonli intensiv reaksiyalari (ma’lum bulgan barcha sintetik pa nosintetik reaksiyalar) ichak devoridayok boshlanadi. Masalam, izadrip sulfatlar bilan kon’yugatsiyalanadi, gidralazin - asetillanadi. Ba’zi DV nospesifik fermentlar (penitsillinlar, aminazin) yoki ichak bakteriyalari bilan (metotreksat, levodopa) metabolizmga uchrab, klinik ahamiyat kasb etadi. Masalan, ba’zi bemorlarda aminazinning surilishi ichakda kuprok metabolizmga uchragani sababli, minimal darajagacha pasayadi.
Jigar klirensi
Klirens - bu ma’lum vlkt birligida dori vositasidan tulik xalos bo‘ladigan Kon plazmasining xajmidir. Qonni dori vositasidan tozalanish jarayonida jigarni ishtirok etishi jigar klirensi bilan belgilanadi.
Jigar klirensiga ta’sir etuvchi asosiy fiziologik omillar kuyidagilar:

• 
  jigar holati;
  
• 
  oqib keladigan qon hajmi;
  
• 
  jigardagi qon oqimi tezligi;
  
• 
  fermentlarning funksional holati.
  

Masalan, jigar fermentlarida kuchli metabolizmga uchraydigan lidokainning klirensi avvalom bor uni jigarga yetkazib kelinish tezligi, ya’ni oqib kelayotgan qon hajmi va qon oqimi tezligiga bog‘liq. Shuning uchun dimlangan qon aylanish yetishmovchiligida jigardagi qon okimini kamayishi sababli. lidokaining klirensi pasayadi. Boshqa tomondan, fenotiazinlar klirensi asosan, fermentlarning funksional xolatiga bog‘lik. Shuning uchun, gepatotsidlar jarohatlanganda fenotiazinlar klirensi keskin pasayadi va ularning qondagi miqdori bir muncha ortadi. I

• 
  Jigar klirensi yuqori DV . Ulart genatotsidlarni qondan yukori darajali ekstraksiyasi xos. Jigarda bu preparatlarni metabolizmga uchrash darajasi kon oqimi tezligiga bogliq. Yukori darajali jigar klirensi xos bulgan preparatlarga alprenolol, amitriptillin, verapamil, nitroglitserin va boshqalar kiradi.
  
• 
  Jigar klirensi past bulgan DV . Ularning jigardagi klirensi qon oqimn tezligiga emas, balki mazkur preparatlarni metabolizlovchi jigarning frementli tizimlari hajmiga bog‘liq. By preparatlar plazma oqsillari bilan yukori (difenin. xinidin, tolbutamid) yoki kam darajada (teofillin, parasetamol, levomitsetin) bog‘lanish xususiyatiga ega bulishi mumknn. Ularning metabolizmi birinchi navbatda qon plazmasi oksillari bilan boglanish darajasiga bog‘liq.
  

DV organnzmdagi biotransformatsiyasiga bemorning yoshi. jinsi, atrof-muxit, ovqat tarkibi, kasallik holati va boshqalar xam ta’sir kursatadi.
Biroq DV metabolizmi jarayonida muhim rolni jigarning funksional xolati va jigardagi qon aylanishning o‘ziga xos xususiyatlari uynaydi. Jigarning og‘ir darajali jaroxatlanishida DV biotransformatsiyasining buzilishi ularning jigar hujayralaridagi metabolizmini pasayishi bilan emas balki portal anastomozlarning borligi bilan ham bog‘liq. Dori vositalarining bir qismi apastomozlar orqali jigarga yetib bormasdan, tizimli qon oqimiga tushadi, ya’ni preparatlarning tizim oldi eliminatsiyasi buziladi.