«veterinariya farmatsevtikasi» kafedrasi

5-mavzu. Dori moddalarini organizmda taqsimlanishdagi o‘zaro ta’sir xususiyatlari
reja
1.Dori moddalarning organizmdagi metobalizmi .
2.Dori moddalarini organizmda taqsimlanishdagi o‘zaro ta’sir xususiyatlari.


Dori vositalarining taksimlanishi
Dori vositasi yuborilish joyidan surilib, tizimli qon oqimiga yetib borgach, turli organ va to‘qimalarga taqsimlanadi.
Dori vositalarining taksimlanishi — bu dori vositalarini turli to‘qima, organ va organizmning suyuq muhitlariga singishi va yig‘ilishidir.
Dori moddalarini to‘qimalarda yig‘ilish darajasi farmakodinamik ta’sir kuchini namoyon bo‘lishi bilan bog‘liq DV organizmda taqsimlanish xususiyati bir qancha omillarga bog‘liq:

• 
  Regionar qon oqimining holati (intensivligi). Masalan, dimlangan yurak yetishmovchiligi bo‘lgan kasallarda organ va to‘qimalardagi qon aylanishi bir muncha pasaygan bo‘ladi, bu DV organizmda taqsimlanishini buzilishiga olib keladi.
  
• 
  DV qon plazmasi oqsillari va to‘qimali birikmalar bilan bog‘lanish darajasi.
  
• 
  DV lipidlarda eruvchanligi. Lipidlarni erish xususiyati ularni yor to‘qimalarida yig‘ilishiga, to‘qimali depo yaratilishi va kumulyatsiyalanishiga (yig‘ilishiga) olib keladi.
  

DV ko‘p qismi so‘rilishning birinchi daqiqalaridan keyin nisbatan faol qon aylanishi bilan ta’minlangan quyidagi organ va to‘qimalarga yetib boradi:

• 
  buyrak, o‘pka, miya, buyrak usti bezi, qalqonsimon bez (bu organlardagi perfuziya tezligi 1 ml/min ko‘p);
  
• 
  jigar, yurak, talok (perfuziya tezligi — 0,1-1 ml/min).
  

So‘ng, DV qon aylanishi kamroq bo‘lgan organlarga tushadi:

• 
  mushaklar, shillik qobiqlar, teri va yog‘ to‘qimasi, suyaklar, ulardagi perfuziya tezligi 0,1 ml/min past.
  

Perfuziya tezligi past (0,1 ml/min dan past) bo‘lgan to‘qimalarda DV terapevtik konsentratsiyasiga erishish uchun bir necha daqiqadan bir necha soatgacha vaqt kerak bo‘ladi.
DV taqsimlanishini belgilovchi zarur omillardan biri, uning turli to‘qimalarga diffuziyalanish tezligidir. Interstitsial to‘qimada diffuziya oson va tez kechadi. Kapillyarlar ham gidrofil, ham lipofil moddalar uchun yaxshi o‘tkazuvchandir, shuning uchun ichakda yomon suriladigan, suvda eruvchan dorilarni (masalan, streptomitsin) parenteral yuboriladi.
Gidrofil DV (4-jadval) kichik taqsimlanish hajmiga ega - 0,2 ml/min kam, lipofillar esa katta (0,2 ml/kg ko‘p) hajmga ega bo‘ladi.
Gidrofil DV (aminoglikozidli antibiotiklar, N₂-gistaminli retseptor blokatorlari) faqat ho‘jayra tashqarisidagi bushliqlarda yaxshi taqsimlanadi, gistogematik tusiq bilan cheklangan miya va boshqa organlarga esa, singib utmaydi.
Lipofil DV (ftorxinolonlar, digitoksin) butun organizm bo‘ylab tez taqsimlanadi, ho‘jayra tashqarisi va ho‘jayra ichidagi bushliqlarga bir xil singib o‘tadi.
Kasal organizmida katta miqdorda neytral yog‘ miqdori bo‘lsa (tana vaznining 50% semizlik bo‘lganda), yog‘ to‘qimasining adipotsitlarida dorilarning yig‘ilib qolishi (depo) muhim farmakokinetik omil bo‘lib qoladi.


Eng ko‘p taqsimlanish hajmiga ega dori vositalar

Aspirin Bumetanid Deklofenak Valproat kislotasi Varfarin Gipotiazid Dikloksatsillin Dobutamin

Ibuprofen Karbenitsillin Ketoprofen Kloksatsillin Klofibrat Naproksen Piperatsillin Piroksikam

Salitsil kislota Tolbutamid Fenilbutazon Flurbiprofen Furasemid Xlorpropramid Sefazolin

Sefamandol Sefonitsid Sefoperazon Sefotaksim Sefotetan Seftriakson Sefuroksim

Yog‘da va suvda ham erimaydigan DV hujayra qobig‘iga faqatgina qobig‘dagi teshiklar yoki alohida energiyaga bog‘liq transmembran transport tizimi, ya’ni faol transport yo‘li o‘tadi.

Dori vositalarini taqsimlanishini belgilovchi kursatkichlar:
Ehtimoliy boshlang‘ich konsentratsiya (C_O— preparatni vena ichiga yuborilganda qon plazmasida erishilgan hamda uning organ va to‘qimalarda darhol taqsimlangandagi miqdori.
Dori vositasining qondagi maksimal konsentratsiyaei (S_max)- dori vositasini parenteral yoki peroral yuborilgandan keyin, tizimli qon okimida aniqlanadigan maksimal mikdori.
Statsionar yoki muvozanat konsentratsiyaei (C_st— preparatni organizmga doimiy tezlikda tushgandan keyin qon plazmasida belgilanadigan mikdori. Dori vositasi ma’lum vaqt oralig‘ida, bir xil dozada, bo‘lib-bo‘lib yuborilganda maksimal (S_{st max} ) va minimal (S_{st min}) muvozanat konsentratsiyalari farqlanadi.
Preparatning taqsimlanish hajmi (V_d) — bu qon plazmasidan to‘qimalarga preparatning o‘tib ketgan miqdorini darajasidir. Taqsimlanish hajmi quyidagi formula yordamida aniqlanadi:
V_d =D/C₀, bu yerda V_d — suyuqlikning ehtimoliy hajmi bo‘lib, unda organizmga tushgan preparatning dozasi (D) erib, qon zardobidagi ehtimoliy boshlang‘ich konsentratsiyaga (S₀) teng bo‘lgan konsentratsiya hosil bo‘lishi kerak.
DV organizmda taqsimlanish hajmi haqidagi bilim preparatni yuborish yo‘li va dozalash tartibini tanlashda yordam beradi.


Dori vositalarni qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi
Dori vositasi sirkulyator oqimga tushib, o‘zining kimyoviy tuzilishiga ko‘ra ko‘proq yoki kamroq darajada qon plazmasi oqsillari va to‘qimalar bilan o‘zaro birikadi. Natijada, ular hujayra membranasidan o‘tish va retseptorlar bilan o‘zaro ta’sirlashish xususiyatini yuqotadi, ya’ni o‘zining farmakologik faolligini yo‘qotadi. Dori vositasining bog‘langan va erkin bo‘laklari (fraksiyasi) dinamik muvozanat holatida bo‘ladi: qon plazmasida taqsimlanish hisobiga preparatning erkin bulaklari miqdorini kamayib borishi bilan, bog‘langan bulakdan modda ajralib chiqadi. Dori vositasining faol shaklini har bir molekulasi sirkulyator oqimni tark etib, darhol plazma oqsili bilan bog‘langan holdagi, faol bo‘lmagan preparatni dissotsiatsiyasi hisobiga o‘rnini tuldiradi. Bunday vaziyat qon plazmasi oqsillari va organizm to‘qimalariga nisbatan bir xil o‘xshashlikka ega bo‘lgan preparatlar uchun mumkin bo‘ladi. Klinik amaliyotda DV qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanish darajasi sirkulyator oqimga preparatning 80% va undan ko‘p bog‘langan qismi tushgan vaziyatlar katta rol uynaydi. Agarda, DV 80% kam darajada plazma oksillari bilan bog‘lansa, u holda preparatning qon plazmasi va nishon- organlardagi muvozanatli konsentratsiyasini ushlab turishga boshqa mexanizmlar javobgar bo‘ladi. Dori vositasini plazma oqsillari bilan 80% kam bog‘lanishini amaliy ahamiyatga ega bo‘lmagan bog‘lanish deb ataladi.

Plazma oqsillari bilan bog‘lanish darajasi DV taqsimlanish hajmiga va tabiiy, terapevtik samarani boshlanish tezligiga ta’sir ko‘rsatadi:

Plazma oqsillari bilan bog‘lanish darajasi DV taqsimlanish hajmiga va tabiiy terapevtik samarani boshlanish tezligiga ta’sir ko‘rsatadi:

• 
  Plazma oqsillari bilan yuqori bo‘lmagan darajada (<50%) bog‘lanadigan DV organizmda tez taqsimlanadi va juda tez terapevtik samara beradi; ammo. organizmdan tez chiqib ketishi sababli, ta’sir davomiyligi uzoq bo‘lmaydi.
  
• 
  Plazma oqsillari bilan yuqori darajada (>90%) bog‘lanadigan DV aksincha, to‘qimalarda juda sekin to‘planadi, terapevtik konsentratsiyasi uzoq yig‘iladi va ta’siri ham sekin rivojlanadi. Bunday DV organizmdan sekin chiqib ketishi hisobiga terapevtik ta’sirini uzoqroq saqlab qoladi.
  

Bemor organizmida kechadigan qator patologik jarayonlarda DV qon plazmasi oqsillari bilan boqlanishi buziladi, masalan, gipoalbuminemiya yoki qon oqsillari va uning bo‘laklarini bog‘lanish xususiyatini pasayishi (jigar, buyrak kasalliklari) kuzatilgan holatlarda (6-rasm).
Qondagi albumin mikdorini 30 g/l gacha pasayishi ham (normada 33-55 g/l), ba’zi DV (masalan, fenitoin) erkin bo‘laklari miqdorini juda ortib ketishiga olib kelishi mumkin. Furosemidning erkin qismi sathini klinik ahamiyatga ega darajada kutarilishi, albumin miqdori 20 r/l gacha pasayganda kuzatiladi.