O’zbekiston respublikasi oliy va o’rta maxsus ta’lim vazirligi munira Jo’raqulovna Allayeva, Ziyovuddin Zaynutdinovich Hakimov, Soloy Ro’zimamatovich Ismailov, Salohiddin Djo’rayevich Aminov

3-gidroksi-3-metilglutaril koenzim A-reduktaza

NADF

Ushbu guruh dori vositalari ovqat tarkibidagi xolisterinni absorbtsiyasini ham kamaytiradi. Undan tashqari jigarda ZJPLP sintezini ham ingibitsiyalaydi, kamroq darajada qon zordobida ZYuLP miqdorini oshiradi. Eksperimental tatqiqotlar natijasiga ko’ra bunday o’zgarishlar asosida ko’pgina jarayonlar yotadi: arteriyalar miotsitlarining migratsiyasi va proliferatsiyasining kamayishi, monotsitlar, makrofaglar o’sishining susayishi va ularda xolesterin to’planishining ozayishi, makrofaglarni metalloproteinlar ishlab chiqarishini kamayishi, endoteliyda NO-sintetazani hosil bo’lishini kuchayishi, endotelin-1 ni ishlab chiqarilishini susayishi, trombositlar adgeziyasi va agregasiyasini kamayishi va boshqalar.

Klinik qo’llash bo’yicha eng ko’p tajriba lovostatinga tegishlidir. U dorining faol bo’lmagan old birikmasi bo’lib uning faol metoboliti jigarda hosil bo’ladi. Lovastatinni kuniga bir marta uyqudan oldin ichiladi. Uning biologik o’tish darajasi past . Dori vosita va uning metabolitlarining ko’pgina qismi qon zardobi oqsillari bilan bog’lanadi. Lovastatinning biotransformatsiyasi jigarda kechadi. Lovastatin va uning metabolitlari asosan ichak orqali va kamroq buyrak orqali ajraladi.
Bemorlar dori vositani yaxshi qabul qiladilar. Noxush ta’sirlar kamdan- kam rivojlanadi (dispeptik o’zgarishlar, bosh og’rig’i, miopatiya, terida mayda toshmalar) 2% bemorlarda jigar transaminlari faolligini ortishi kuzatiladi, lekin hech qanday patologiya bilan kechmaydi. Mushak kreatin fosfokinazasi ortadi (10-11% bemorlarda) va u mushaklarda og’riq, kamdan-kam hollarda, miopatiya va ehtimol shikastlanishi bilan (agar dorini qabul qilish to’xtatilmasa) kechishi mumkin. Homiladorliklarda, faol kechuvchi jigar xastaliklarida, xolestaz, miopatiya, unga sezgirlik yuqori bo’lganda lovastatinni qo’llash man qilingan. Dori vositani bolalarda qo’llash tavsiya etilmagan. Boshqa statinlarni farmakodinamikasi lovastatinnikiga o’xshash. Ammo farmakokinetik farqlari mavjud. Jumladan qon zardobida fluvastatin (leskol) va provastatin (lipostat)ning maksimal kontsentratsiyasi, lovastatin va simvastatinnikiga nisbatan tezroq hosil bo’ladi.

Dori vosita	Me’da ichak traktidan so’rilishi %	Birinchi o’tishda dori vositani jigarda tutilishi. %	Enteral qo’llanilganda biologik o’tish darajasi	Qon zardobida maksimal konsentratsiya hosil qilish vaqti. soat	Qon zardobi oqsillari bilan b og’lanishi %	Asosiy metabolizm yo’li	Qon zardobidagi miqdorining 50% kamayishi (t1/2) soat	Safro tarkibida ichakga ajralishi %
Lovastatin^1	30^2	80-85	<5	2-4	>95	Mikrosomal oksidlanish CYP 3A4	2,9	~83
Simvastatin	85^2	60-80	<5	1-2	>95	Mikrosomal oksidlanish CYP 3A4	2-3	~60
Pravastatin	34	66	18±8	0.9-1.6	43-48	Sitozolda sulfatirlanish	1,3-2,8	~70
Fluvastatin	Deyarli to’liq	>68	~24	0.5-1	>98	Mikrosomal oksidlanish CYP 2S9 (75%) CYP 3A4 (20%) CYP 2A8 (5%)^3	0,5-2,3	~95

Birinchi o’tishda statinlarni jigarda tutilishi juda ahamiyatli ko’rsatkichdir . Bunday holatni moddani nobud bo’lishi deb hisoblamaslik kerak, chunki aynan gepatotsitlarda ushbu moddalar xolesterin biosintezini ingibitsiyalaydi. Biologik o’tish darajasi ushbu jarayonni belgilovchi faqat qo’shimcha ko’rsatkichdir. Lovastatin va simvostatin yuqori darajada lipofil birikmalarida gematoentsefalik barer va yo’ldoshdan yaxshi o’tadilar. Fluvastatin va provastatin ushbu to’siqlardan deyarli o’tmaydi (fluvastatin provastatinga nisbatan 40 marta lipofil bo’lsa ham) .

Har xil dori vositalarni metabolizm yo’li bir xil emasligi jiddiy amaliy ahamiyatga ega. Ko’pgina statinlar jigardagi va ichak devoridagi sitoxrom-P-450 ferment sistemasi hisobiga metabolizmga uchraydi. Bunda P₄₅₀ning turli izoenzimlari qatnashishi mumkin. Lovastatin va simvastatin uchun bu CYP 3A4, fluvastatinga asosan CYP2S9, hamda CYP 3A4 va CYP2S8. Provastatinning biotransformatsiya yo’li tamoman boshqa (jigarning sulfatransferazasi ishtirokida pravastatin sitozolda sulfatirlanishga uchraydi). Bu ma’lumot (noxush ta’sir rivojlanishi mumkinligini hisobga olganda)juda muhimdir, ayniqsa, miopatiya kabi jiddiy, ayrim holatlarda ba’zan o’lim bilan yakunlanadigan rabdomioliz rivojlanishi mumkin.
Bunday asoratlar soni statinlarning qondagi konsentratsiyasiga bog’liq. Shu sababli ma’lum bir statinlar metabolizmida qatnashuvchi fermentlarni bloklovchi moddalarni birgalikda qo’llanilsa miopatiya rivojlanish xavfi sezilarli darajada ortadi. Ko’pincha statinlar (lovastatin, simvastatin, atrovastatin va boshqalar)ning metabolizmida asosiy o’rin tutgan CYP 3A4ni ko’pgina ingibitorlari ma’lum.Bunday ingibitorlarga immunodepressant siklosporinA, antibiotiklardan eritromitsin, zamburug’larga qarshi vositalari itrakonazol, retroviruslar proteazasi ingibitorlari, masalan ritonavir va boshqalar mansub. Tabiiyki qayd etilgan statinlarni shunday dori vosita bilan birgalikda qo’llash maqsadga muvofiq emas. Fluvastatin bu asnoda anchagina xavfsizroq, chunki uning biotransformatsiyasida boshqa izoenzim –CYP 2S9 asosiy rol o’ynaydi. Provastatin uchun bunday holat yana ham qulayroq, chunki uning asosiy metabolizm yo’li boshqa statinlardan farq qiladi.
Boshqa gipolipidimik moddalar jumladan fibratlar, nikotin kislotasi ham miopatiya chaqirishi mumkinligini yodda tutmoq zarur. Shu sababli ularni statinlar bilan birgalikda qo’llash nomaqul yoki bemorlar ustidan nazoratni kuchaytirishni talab qiladi.
Lovastatin, simvastatin va fluvastatin provastatinga nisbatan qon zardobi oqsillari bilan tahminan ikki marta ko’proq bog’lanadi. Barcha dori vositalar asosan safro bilan ovqat hazm qilish traktiga ajraladi. Dori vositalarni kuniga bir marta uxlashdan oldin ichish tavsiya etiladi. Agar ularni xolestiramin kabi dori vositalar bilan kombinatsiyalansa, xolestiramin ichishdan bir soat avval, yoki uni ichgandan 4 soat keyin qabul qilinadi. Bu uni statinlarni absorbsiyasini buzishi bilan bog’liqdir. Statinlarning noxush ta’sirotlari lovastatinniki kabidir. Xolesterinni ichakda so’rilishini ingibitsiyalovchi moddalar yaratilgan. Bu tipdagi birinchi dori vosita ezetimibdir. Kimyoviy jihatdan 2-azetidonning hosilasidir. Ta’sir mexanizmi ichak enterotsitlarida xolesterin transportyorini ingibitsiyalashdan iborat. Bu xolestirinni so’rilishini tahminan 50% kamaytiradi. Bir vaqtning o’zida jigar tomonidan sarflanayotgan xilomikron va uning bo’lak chalarida xolestirin miqdori kamayadi. Xolestirin miqdori ZPLP va ZJPLP hisobiga ham kamayadi (20-25%ga). Shu bilan birgalikda jigarda ZPLP retseptorlarining ekspressiyasi ortishi ZPLP klerinsini kuchaytiradi. ZYuLP miqdori kamroq darajada ortadi. Natijada gipolipidemiya rivojlanadi. Ezitemib ichakdan yaxshi so’riladi. Enterotsitlarda uning ko’pgina qismi xolesterinni transporterini ingibitsiyalash faolligi bo’yicha ezetimibga teng bo’lgan glyukouronidlarga aylanadi. Ikkala birikma ham asosan enterotsitlarda bo’ladi. Sirkulatsiyadagi qonga juda oz miqdorda tushadi. Vena qon tomirilardan jigar tutib olib safro tarkibida ichakka ajratadi va u yerdan qayta so’riladi. Shu asnoda ezetemib va uning metabolitlarini (t_1/2^-22s) davomli ta’sirlarini ta’minlovchi ichak-jigar resirkulyatsiyasi yuzaga keladi. Ezetimib asosan ichak, uning gulukuronidi buyrak orqali ajraladi. Ezetimibni bir kunda bir marta beriladi. Maksimal ta’siri 2 – haftadan so’ng rivojlanadi. Noxush ta’sirlar sifatida qorinda og’riq, diareya, bosh og’rig’i, allergik reaktsiyalar bo’lishi mumkin. Ezetimib va uning glyukuronidi P-450 sistemasiga ta’sir ko’rsatmaydi, shuning uchun boshqa dori moddalari bilan o’zaro kam ta’sirlanadi. Yog’da eruvchi vitaminlarning so’rilishi buzilmaydi. Ezetimibni tez-tez statinlar bilan birgalikda ishlatiladi.
Xolestiraminning gipolipidemik ta’siri tamoman boshqa printsipga asoslangan. U to’rtlamchi ammoniy guruhlarni tutuvchi, smola. Me’da ichak traktida so’rilmaydi, hazm fermentlari ta’sirida parchalanmaydi. Ichakda safro kislotalari bilan bog’lanadi (to’rtlamchi ammoniy guruhlari xisobiga). Hosil bo’lgan kompleks najas bilan ajraladi. Shu sababli bu tipdagi moddalarni safro kislotalarining sekvestrantlari deb ataladi. Bunda ichakdan xolestirinni so’rilishi kamayadi.

Dori vosita Ta’sirotlar	Statinlar	Ezetimib	Xolestiramin	Fibratlar	Nikotinkislotasi
Xolesterin so’rilishini susayishi
Ingichka ichakda safro kislotalarini bog’lanishi
Xolesterin sintezining susayishi
Endoteliy lipoproteinlipazasini faollashishi
ZPLP retseptorlari sonining ortishi
Yog’ to’qimasi hujayralari ichidagi lipaza faolligini ortishi
ZJPLP sintezini kamayishi
ZJPLPsekretsiyasining kamayishi
ZJPLPmiqdorining plazmada kamayishi(%)	25-35	5		35-50	25-40
ZPLPmiqdorining plazmada kamayishi(%)	20-55	15-20	12-18	11-20	6-22
ZYuLPmiqdorining plazmada ortishi(%)	5-10	5-10	4-5	11-15	18-35

Safro kislotalari(85-90%ga) va xolesterin absorbsiyasini kamayishi jigarda xolesterin sintezini kompensator ortishi bilan kechadi. Ammo qon zardobida xolesterin miqdori kamayadi, chunki uning ajratilishi sintezidan ustunlikka ega bo’ladi. Qon zardobi va to’qimalarda xolesterin miqdorining kamayishiga javoban uning biosintezini kuchaytirish uchun jigarda yangi ZPLP retseptorlari hosil bo’ladi. Ular qon zardobidan mos keluvchi lipoproteinlarni yana ham jadalroq yo’qotishga imkon tug’diradi.