Муйдинова дилафруз дилшодбек кизи

Актуальность темы
Одной из проблем современной фармации является доставка активных лекарственных веществ в заданные области организма. В этой связи липосомальные лекарственные средства являются наиболее многообещающими. В настоящий момент особый интерес представляют трансдермальные липосомальные формы лекарственных веществ.
Усиление чрескожного переноса высокомолекулярных лекарственных веществ способствует значительному расширению возможности курсового лечения и профилактики многих заболеваний, имеющих воспалительный характер.
Целью данной диссертации является разработка липосомальной формы Ибупрофена и изучение его противовоспалительного действия.
Задачи исследования:

• 
  Создание липосомальной формы Ибупрофена, предназначенной для локального применения
  
• 
  Изучение острой токсичности липосомальной формы Ибупрофена
  
• 
  Изучение противовоспалительной активности липосомальной формы Ибупрофена предназначенной для локального применения по сравнению с гелем «Ибупрофен для наружного применения 5%» тубы 30 г производства АО Вертекс (Россия)
  

Научная новизна исследования заключается в том, что впервые будет изучена фармакология липосомальной формы Ибупрофена, предназначенной для локального применения.
Практическая значимость исследования заключается в том, что в перспективе липосомальная форма Ибупрофена, предназначенная для локального применения может быть применена при комплексном лечении ревматоидного артрита.
I ГЛАВА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются группой ЛС, которые применяют для симптоматического лечения воспалительных процессов, сопровождающих многие, прежде всего, ревматические заболевания. НПВП являются одной из наиболее широко применяемых групп ЛС. В частности, в США в структуре всех рецептурных препаратов их доля составляет более 25%; НПВП назначают примерно 20% стационарных больных с различными заболеваниями внутренних органов. В группу НПВП объединены более 50 веществ различного химического строения, которые выпускаются в виде нескольких тысяч разнообразных однокомпонентных и комбинированных лекарственных форм (таблетки, свечи, ампульные растворы, мази, гели и др.) [19,21,23].
Практический опыт показывает, что для купирования субъективных болевых проявлений наиболее часто используются НПВС. Наличие универсальных механизмов возникновения боли обуславливает возможность применения лекарственных средств этой группы в различных клинических ситуациях. В Европе НПВС назначают 82% врачей общей практики и 84% ревматологов поликлиники, в стационаре их применяют у 20% больных [12].
Благодаря изученным анальгетическим, противовоспалительным, жаропонижающим механизмам действия различные представители НПВС нашли широкое практическое применение.
НПВС способны купировать боли различной локализации — в опорно-двигательном аппарате, головную, зубную, менструальную боль. Кроме того, все НПВС обладают жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Многообразие лечебных свойств НПВС, а также большая распространенность клинических ситуаций, в которых они эффективны, делают препараты данной группы наиболее часто назначаемыми пациентам. Особенно возрастает потребность в НПВС у лиц пожилого возраста, нередко имеющих сопутствующие заболевания.
Одним из наиболее известных представителей класса НПВС является Ибупрофен, который успешно применяется в клинической практике более 30 лет и более 10 лет в безрецептурной форме (Нурофен). Высокая клиническая эффективность данного препарата подтверждается и высоким спросом на него среди потребителей.
Анальгетическая эффективность ибупрофена убедительно доказана на различных моделях болевого синдрома — при зубной боли [44,16], при головной боли [17–23], при боли в горле [44], при мышечно-скелетной боли [44,16] и пр.
Зубная боль является хорошо распознаваемой и достаточно чувствительной для оценки анальгетического эффекта препаратов. Ибупрофен в дозировке 200–400 мг является «золотым стандартом» при лечении умеренного болевого синдрома при послеоперационной зубной боли [44]. В мета­анализе была продемонстрирована высокая эффективность ибупрофена по сравнению с плацебо по результатам 72 исследований. Ибупрофен значительно снижал боль у всех пациентов не менее чем на 50%, в среднем на 4,7 часа. Повторная анальгезия требовалась всего у 48% пациентов, принявших ибупрофен в дозе 200 мг и у 42% — в дозе 400 мг [15]. В другом метаанализе, на основании 33 исследований, было выявлено преимущество ибупрофена (400 мг) в купировании болевого синдрома после экстракции зуба по сравнению с парацетамолом (1000 мг), а также комбинацией парацетамола (600–650 мг) и кодеина (60 мг) [16].
При головной боли ибупрофен как препарат первого ряда входит в перечень анальгетиков, рекомендованных ВОЗ, а также Европейской федерацией неврологических обществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS) для терапии приступа мигрени легкой и средней степени тяжести (класс А) [17, 18]. Эффективность ибупрофена в терапии цефалгий доказана во многих плацебо-контролируемых клинических исследованиях, а также нескольких мета­анализах, в том числе у детей и подростков [91,23].
Ибупрофен, обладая высокой эффективностью и низкой токсичностью, широко применяется при длительном лечении различных воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата.
Эффективность ибупрофена и его преимущества были неоднократно продемонстрированы в крупномасштабных исследованиях. Показательным примером является многоцентровое рандомизированное исследование IPSO (Ibuprofen, Paracetamol Study in Osteoarthritis), проведенное в 2004 г. с участием 222 пациентов, страдающих остеоартрозом (ОА) тазобедренного (30% пациентов) или коленного (70%) сустава. В течение двух недель по шкале WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index) оценивалось влияние ибупрофена (400–1200 мг/сут) и парацетамола (1000–3000 мг/сут) на выраженность болевого и суставного синдромов. Результаты исследования продемонстрировали более значительное уменьшение боли в первые 6 часов после приема препарата и более выраженное дальнейшее ее снижение в течение 14 дней в группе ибупрофена по сравнению с парацетамолом. Авторами был сделан вывод, что ибупрофен при однократном (400 мг) или многократном (до 1200 мг) приеме обладает лучшим соотношением «эффективность/безопасность», чем парацетамол [35].
Высокая востребованность препаратов ибупрофена обусловлена и разнообразием его лекарственных форм. У больных с острой или хронической мышечно-суставной болью, особенно при локальном поражении скелетно-мышечной системы и при травматических поражениях мягких тканей, возможно местное применение НПВС в виде гелей и мазей, что снижает системный эффект, а, следовательно, и побочные реакции.
Эффективность данной лекарственной формы не уступает таблетированной форме. В ряде исследований показано, что ибупрофен, независимо от лекарственной формы, является высокоэффективным представителем НПВС с хорошим профилем безопасности.
Широкое использование топических форм ибупрофена обусловлено тем, что у пациентов, длительно принимающих пероральные формы НПВС, в 22–68% случаев могут развиться эрозивно-язвенные поражения слизистых ЖКТ, в том числе с перфорацией и кровотечением. При этом до 30% дополнительных затрат при лечении артритов может приходиться на лечение желудочно-кишечных побочных явлений, вызываемых приемом пероральных НПВС [32]. Учитывая, что топические формы НПВС так же эффективны, как и пероральные, наличие более благоприятного профиля их переносимости делает их предпочтительными в определенных клинических ситуациях, например, при болях в коленных суставах. Так, назначение пероральных и топических форм ибупрофена имеет эквивалентный эффект на коленную боль в течение года. Вследствие более благоприятного профиля переносимости, топические формы НПВС могут назначаться в качестве альтернативы пероральным формам [33]. По результатам Кокрановского обзора авторами был сделан вывод, что при использовании топических форм НПВС наблюдается хороший эффект по сравнению с энтеральным использованием и значительно меньшее количество осложнений [34].
Одинаковая эффективность применения топической формы ибупрофена (5% гель) и перорального приема ибупрофена 400 мг (1200 мг в сутки) доказана и при остром повреждении мягких тканей минимум в течение 7 дней. В обеих группах полное улучшение отмечалось между 3-м и 6-м днем терапии. Следует отметить хорошую переносимость лечения в обеих группах (выявленные случаи нежелательных явлений были не связаны с проводимым лечением) [35].

При несколько больших затратах на применение топических форм ибупрофена по сравнению с пероральными формами общие расходы на лечение сокращаются за счет уменьшения частоты побочных эффектов, что было показано при обработке результатов исследования TOIB (Topical or oral ibuprofen for chronic knee pain in older people) [36].

Увеличение рекомендованных доз (до 1800–2400 мг в день) используется при долгосрочном лечении ревматических и некоторых других заболеваний опорно-двигательного аппарата. На основании метаанализа обсервационных эпидемиологических исследований за 2000–2008 гг. установлено влияние различных НПВС на риск возникновения кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Как изначально предполагалось, наименьшая частота ЖК-кровотечений была отмечена в группе коксибов (соотношение рисков (ОР) 1,88; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,96–3,71), среди неселективных НПВС лучшие результаты были получены у ибупрофена (ОР 2,69; 95% ДИ 2,17–3,33), наибольший риск наблюдался у кеторолака (ОР 14,54; 95% ДИ 5,87–36,04) и пироксикама (ОР 9,94; 95% ДИ 5,99–16,50). Авторами были сделаны выводы, что частота кровотечений зависит от нескольких факторов: избирательности лекарственного средства в отношении ЦОГ, дозировки и длительности применения, а также времени полувыведения или использования пролонгированной формы препарата [37]. Аналогичные результаты были продемонстрированы и в ряде более ранних метаанализов, в соответствии с которыми ибупрофен характеризовался наиболее низким риском возникновения ЖК-кровотечения по сравнению с диклофенаком, напроксеном, индометацином, пироксикамом и кетопрофеном [37–40].
Дозозависимый эффект ибупрофена на возникновение серьезных желудочно-кишечных осложнений подтвержден и в ряде других исследований. Риск серьезных желудочно-кишечных неблагоприятных событий при лечении НПВС сравнительно низок, последние отмечаются у 1% пациентов в год
преимущественно при использовании их в высоких дозах при длительном лечении хронических состояний. Частота побочных эффектов при применении ибупрофена в рекомендованных дозах у детей и взрослых сопоставима с парацетамолом. Среди всех НПВС ибупрофен имеет один из лучших желудочно-кишечных профилей безопасности [42].
Можно сделать однозначный вывод, что ибупрофен обладает лучшим профилем безопасности в отношении ЖКТ среди неселективных НПВС, а также относительно низким риском развития кардиоваскулярных осложнений при длительном применении.
В соответствии с существующими рекомендациями, достоверно не выявлено преимуществ в эффективности различных НПВС между собой, в том числе селективных, при лечении ревматических заболеваний, поэтому выбор препарата следует производить, основываясь на его профиле безопасности и индивидуальных особенностях пациента. Пациентам, имеющим высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, прием коксибов противопоказан. Для снижения риска желудочно-кишечных осложнений, совместно с неселективным НПВС рекомендовано использовать мизопростол или блокаторы протонной помпы.
В настоящее время проводится первое крупное рандомизированное исследование (n = 20000 пациентов), целью которого является установление профиля безопасности целекоксиба, ибупрофена и напроксена у больных, страдающих ОА или РА с высоким риском развития кардиоваскулярных осложнений [43]. Данное исследование позволит дать более четкие рекомендации в отношении введения таких пациентов.

Таким образом, клинический опыт использования ибупрофена при самых частых формах болевых синдромов демонстрирует его эффективность не только как средства для купирования болевых эпизодов, но и для курсового

лечения хронической боли. Дополнительным преимуществом данного препарата является существование его в нескольких лекарственных формах.
Применение ибупрофена (Нурофен) отвечает современным стандартам терапии боли. Удобство применения, разнообразие лекарственных форм препарата и его доступность обуславливают высокую комплаентность пациентов предписанной терапии, что является залогом успешного лечения.
Более чем 50-летний опыт успешного применения ибупрофена в широкой клинической практике в 80 странах мира в качестве безрецептурного препарата служит наглядным примером высокого профиля его эффективности и безопасности [44].

По химическому строению НПВП подразделяют на вещества кислотного и некислотного строения. Наиболее широко представлены НПВП кислотного строения, среди которых выделяют производные карбоновых (арилкарбоновых, арилалкановых) и эноловых (пиразолидиндионы и оксикамы) кислот. Существенно меньше количество некислотных НПВП, в группу которых включены около 10 препаратов различного химического строения. Группу НПВП, прежде всего кислотного строения, объединяют не только отдельные элементы химической структуры, но и обусловленное ими сходство фармакологических свойств и механизмов действия [5,23]. Все они оказывают противовоспалительное (антиэкссудативное), анальгезирующее и жаропонижающее действие, способны тормозить миграцию нейтрофилов в очаг воспаления и агрегацию тромбоцитов, а также активно связываться с белками сыворотки крови, особенно с альбуминами. Им присущи и сходные побочные эффекты — повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ (ульцерогенное действие или гастротоксичность), нарушения функций почек и некоторые другие.

Различия в действии НПВП носят в основном количественный характер. Но именно эти различия, обусловливающие, наряду с терапевтической эффективностью, переносимость отдельных препаратов у разных контингентов больных, а также особенности их фармакокинетики, являются основой не только для индивидуализированного применения различных НПВП, но и поиска новых препаратов этой фармакотерапевтической группы, имеющих преимущества перед существующими [47, 51]. По современным представлениям механизм действия кислотных НПВП заключается в снижении активности полиферментного комплекса (называемого простагландинсинтетазой или циклооксигеназой — ЦОГ), включающего в себя диоксигеназу, изомеразу, редуктазу и др. ферменты, катализирующего метаболизм полиненасыщенной арахидоновой кислоты, образующейся под влиянием фермента фосфолипазы А2 из фосфолипидов клеточных мембран.
Циклооксигеназа является бифункциональным связанным с клеточной мембраной гемопротеином, локализованным в эндоплазматическом ретикулуме вблизи мест высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов [62, 68]. ЦОГ, функционирующая в присутствии молекулярного кислорода и различных кофакторов, катализирует две ключевые реакции в метаболизме арахидоновой кислоты, ведущие к образованию циклических эндоперекисей: а) окисление с присоединением кислорода в положениях 9, 11 и 15 ее молекулы с образованием промежуточного соединения, называемого простагландином (ПГ) G2 и б) конверсию ПГG2 в ПГН2, являющегося предшественником всех типов ПГ (ПГЕ, ПГF и др.), а также простациклина и тромбоксанов А2 и В2, обладающих широким диапазоном биологических свойств и высокой активностью. Некоторые из образующихся при дальнейшем метаболизме циклических эндоперекисей ПГ (ПГ серии Е) рассматриваются как важнейшие «медиаторы» и модуляторы воспалительных реакций, участвующие в развитии их основных проявлений: нарушений микроциркуляции и формировании отека, развитии гиперальгезии, лихорадки и т.д. Действие ПГ в тканях усиливают свободные радикалы «гидрокси»-типа, также образующиеся при ферментативном окислении арахидоновой кислоты и вызывающие повреждения клеточных мембран, в том числе лизосомальных, что сопровождается высвобождением лизосомальных ферментов [95,89]. Принципиальное значение с точки зрения понимания патогенеза воспаления и механизма действия НПВП имеют данные о том, что ЦОГ существует в виде 2-х изоформ, обозначаемых как ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и играющих разную роль в метаболизме арахидоновой кислоты в физиологических и патологических условиях [9]. ЦОГ-1 представляет собой конститутивный, т.е. постоянно синтезируемый под влиянием физиологических стимулов и присутствующий в клетках фермент, участвующий в образовании ПГ, простациклина и тромбоксанов, являющихся регуляторами микроциркуляции и других функций в различных тканях, в том числе в слизистой оболочке ЖКТ, почек, образование тромбоксанов из тромбоцитов, ряда функций эндотелия и т.п. В отличие от ЦОГ-1, ЦОГ-2 является изоформой ЦОГ и в физиологических условиях присутствует в тканях в крайне низкой концентрации. Ее образование стимулируется целым рядом активируемых в условиях воспаления факторов, таких как цитокины (интерлейкины — ИЛ-1, фактор некроза опухолей — ФНО-альфа и др.), свободные радикалы кислорода, липополисахариды, митогенные факторы, активатор тканевого плазминогена и др.
ЦОГ-2 синтезируется в воспаленных тканях «клетками воспаления» — макрофагами, моноцитами, а также синовиоцитами и фибробластами. Именно этот фермент играет ключевую роль в образовании провоспалительных ПГ, участвующих в развитии и поддержании воспалительного процесса. НПВП оказывают ингибирующее влияние на обе изоформы ЦОГ. Естественно, механизм действия НПВП не исчерпывается действием на метаболизм ПГ. Он значительно сложнее и включает в себя влияние и на иные элементы воспалительного процесса [82,87,98]. В частности, имеются аргументированные указания, касающиеся влияния НПВП на метаболизм и эффекты других медиаторов воспаления — кининов , биогенных аминов и адренергические структуры, высвобождение и активность лизосомальных ферментов, иммунные механизмы, свободно-радикальные процессы и др. Необходимо отметить и то, что ЛП многих фармакотерапевтических групп, в частности, агонисты альфа- и бета-адренорецепторов, некоторые психотропные, нейротропные, антигистаминные, иммуннотропные, антибактериальные, цитостатические и др. препараты обладают элементами действия НПВП и могут вызывать торможение острой экссудативной реакции, уменьшать боль либо оказывать жаропонижающий эффект [56,57,48]. В этой связи лишь углубленное изучение потенциальных ЛС, включающее набор приведенных в данных методических рекомендациях методов, дает ответ на вопрос, можно ли их рассматривать в качестве потенциальных НПВП. Фармакологическое изучение потенциального НПВП включает оценку его основных терапевтических свойств — противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего действия, а также наличия специфического побочного эффекта НПВП кислотного строения — ульцерогенного действия [73,80]. На этапе углубленного изучения специфической активности лекарственных препаратов группы НПВП обычно применяются наиболее адекватные, традиционные методы, которые в настоящее время повсеместно используются ведущими разработчиками ЛС в нашей стране и за рубежом при доклиническом изучении НПВП. На этапе скрининга при оценке специфической активности исследуемые вещества, как правило, вводят зондом в желудок в виде водных растворов или суспензий на 0,5% Твине 80 (в качестве растворителя может быть также использован 1% крахмальный клейстер) за 1 ч до индукции воспаления. При углубленном изучении отобранного при скрининге вещества и его лекарственных форм обычно применяют способы введения, рекомендуемые для использования в клинике. Каждую дозу вводят группам из 6–10 животных. Во всех экспериментах используют стандартных половозрелых лабораторных животных обоего пола — мышей (массой тела 20–26 г), крыс (массой тела 130–180 г) [33, 35]. На этапе углубленного изучения действие фармакологически активного вещества сравнивают с эталонным препаратом, в качестве которого рекомендуется использовать наиболее эффективные и безопасные современные НПВП: диклофенак натрий, ибупрофен, пироксикам и др. При углубленном изучении потенциального НПВП могут быть использованы дополнительные методы оценки влияния на активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, агрегацию тромбоцитов, клеточные и гуморальные звенья иммунных процессов и др.
С целью оценки эффективности и безопасности НПВП для наружного применения (НПВП-НП) при острой и хронической боли был проведен мета-анализ [14]. В него было включено 40 плацебоконтролируемых исследований, в которых оценивалась эффективность НПВП-НП при острой боли (растяжения сухожилий или связок, спортивные травмы). Лечение оказалось успешным у 71% из 1747 больных в группе НПВП-НП и у 39% из 1492 больных в группе плацебо. По обобщенным данным, для всех НПВП-НП число пациентов, которых необходимо пролечить (NNT) для снятия острой боли у 1 больного, было равно 4 (при 95% доверительном интервале —ДИ — от 4 до 5). Метаанализ данных по отдельным препаратам показал, что не все НПВП-НП обладают равной активностью [20,21]. Некоторые из них, например индометацин и бензидамин, не превосходили по эффективности плацебо. К числу наиболее эффективных НПВП-НП относились кетопрофен, ибупрофен и пироксикам. По данным мета-анализа, проведенного доктором медицинских наук, профессором Е.Ушкаловой, одним из наиболее эффективных НПВП-НП оказался ибупрофен. Местные лекарственные формы ибупрофена были достаточно хорошо изучены в клинических исследованиях у больных с ревматическими болями, артритами, невралгиями, фиброзитом, спортивными травмами, растяжениями связок, болями в спине и мышцах. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов с растяжением связок голеностопного сустава уже через 48 ч после начала лечения 5% кремом ибупрофена наблюдалось достоверное снижение боли по сравнению с группой плацебо. У больных с тендинитом, по данным двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, применение крема ибупрофена вызывало быструю регрессию симптоматики [102]. НПВС с чрескожным механизмом введения рекомендованы Европейской антиревматической лигой (EULAR) с 2003-го года и Американской коллегией ревматологов (OARSI) с 2007-го года. Уровень доказательности для препаратов с трансдермальным механизмом действия на основе НПВС отмечен как «I», а степень обоснованности рекомендации к применению – «А» [7]. Именно вопросами безопасности объясняется широкое внедрение в клиническую практику методов локальной терапии НПВП (в лекарственной форме кремов, мазей, гелей). В тех случаях, когда процесс носит ограниченный характер (моно-, олигоартрит), а также в ситуациях, когда требуется купировать боль и воспаление в мягких периартикулярных тканях (миозит, бурсит и др.), местная терапия НПВП имеет преимущество перед системным использованием препарата [1]. Р.Ш. Житкова и соавторы доказали, что локальные формы НПВП могут быть использованы у пациентов с высоким риском осложнений при наличии ограничений в отношении системного применения этих лекарств (уровень доказательности А) [8].

Известно, что боль – частое и субъективно неприятное ощущение, возникающее при различных повреждениях ор­ганизма, обусловленных острыми и хроническими заболе­ваниями. Ощущение боли значительно снижает качество жизни, трудоспособность, социальную активность пациен­тов. Эффективное лечение боли является важной и обяза­тельной задачей для врачей разных специальностей. С точки зрения патогенетической природы наиболее рас­пространена ноцицептивная боль, которая сопряжена с развитием экссудативного воспаления в тканях после по­вреждений различного характера. В основе развития боле­вого импульса лежит раздражение отростков перифериче­ских чувствительных нейронов, ноцицепторов, биологически активными веществами, выделяющимися и синтезирующимися при повреждении тканей, среди кото­рых ведущее место занимают простагландины [83]. Неслучайно сегодня основой противовоспалительной и анальгетиче­ской терапии при ноцицептивной боли выступают несте­роидные противовоспалительные препараты (НПВП). Эти препараты эффективно блокируют фермент циклооксиге­назу 2-го типа (ЦОГ-2), который контролирует образование простагландинов в очаге повреждения. Имея понятный ме­ханизм воздействия на ноцицептивную боль и экссудатив­ное воспаление, НПВП доказали свою эффективность в большом количестве клинических исследований. Также препаратам группы свойственны удобство применения, до­ступность для врачей и пациентов. Многие препараты, вхо­дящие в группу НПВП являются ле­карствами, отпускаемыми пациентам без рецепта врача. В настоящее время также широко используется термин «ОТС-препараты», образованный от английского over-the-counter, что означает «отпускаемые с прилавка препараты».

Число пациентов, принимающих НПВП, во всем мире очень велико. Это связано с широкой распространенностью заболеваний, проявляющихся болью и воспалением [1].

Общеизвестно, что при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, рев­матических болезнях остро встает проблема лечения воспа­ления, острой и хронической боли [43-61]. Заболевания в рев­матологии практически всегда требуют назначения НПВП, которые относят к числу наиболее важных симптоматиче­ских, симптом модифицирующих лекарственных препаратов.

Очень велика роль этих лекарств и в других областях ме­дицины [39]. По данным проведенного в Европе опроса, НПВП назначают 82% врачей общей практики и 84% ревма­тологов. Подавляющее большинство (97%) врачей считают НПВП важными или очень важными препаратами для лече­ния больных, страдающих артритом [56]. В США 70% людей старше 65 лет принимают эти препараты не реже 1 раза в не­делю. По данным на 2001 г., в этой стране ежегодно выписы­валось примерно 100 млн рецептов на НПВП, причем на их покупку была затрачена сумма более 5 млрд дол. США [7]. В России на 141,7 млн жителей за 2017 г. объем продаж пре­паратов данной группы составил 125 млн упаковок, среди них 91,74 млн пришлось на таблетки и капсулы, а 22,67 млн – на инъекционные формы [5].
Сегодня фармацевтический рынок Узбекистана демон­стрирует очень большое разнообразие НПВП. Многие МНН представлены на фармацевтическом рынке Узбекистана десятками дженериков. Оригинальные и генерические препараты выпускаются и продаются в разнообразных лекарственных формах для си­стемного (растворы для инъекций, таблетки, капсулы, рек­тальные суппозитории) и местного (мази, кремы, лосьоны, пластыри) введения.
В 1957 г. в лаборатории компании Boots (в настоящее время компания вошла в состав концерна «Реккит и Бенки­зер») профессор Стюарт Адамс (Stewart Adams) вместе с хи­миком Джоном Николсоном (John Nicholson) начали иссле­довать группу фенилпропионовых кислот. В 1962 г. они синтезировали вещество под кодом BTS 13621. Именно это вещество вошло в клиническую практику и стало широко известно под МНН Ибупрофен. Препарат был зарегистри­рован Британским патентным бюро 12 января 1962 г. Вначале он стал использоваться как рецептурное средство для лечения ревматоидного артрита. Учитывая низкую ча­стоту нежелательных реакций при назначении препарата [42], в 1983 г. препарат был одобрен в Великобритании для безрецептурного отпуска (ОТС-отпуска) в суточных дозах до 1200 мг под названием Нурофен®. В 1984 г. безрецептур­ный отпуск Нурофена разрешен в США. К концу 1985 г. более 100 млн человек применяли этот препарат. Сегодня Нурофен® по-прежнему принимают миллионы людей в более чем 120 странах мира. Нурофен® – это оригиналь­ный ибупрофен в отличие от большого числа производимых в Узбекистане и других странах мира ибупрофенов-генериков.
К сегодняшнему дню имеется обширная доказательная база по успешному клиническому использованию ибупро­фена для лечения различных заболеваний, проявляющихся болью, лихорадкой и воспалением. Препарат назначают для лечения разных типов головной боли, включая мигрень. Счи­тается, что ибупрофен – один из препаратов выбора при этой патологии [41–13].
Ибупрофен при местном действии оказывает направленное противовоспалительное, анальгетическое, антиэкссудативное действия, используется при симптоматическом лечении заболеваний суставов, сухожилий, связок, мышц. Препарат быстро всасывается при местном применении и, проникая в подкожную клетчатку, мышечную ткань, суставную капсулу и полость сустава, уменьшает утреннюю скованность, боли, воспаления, способствует улучшению функциональной способности суставов. Проникновение молекул ибупрофена в ткани-мишени, где достигается их максимальная концентрация за короткий промежуток времени, обеспечивается усовершенствованной гелевой основой. Небольшое количество геля (3–5 см) используют до 4-х раз в сутки, нанося тонким слоем на кожу над очагом воспаления, и слегка втирают. Клиническая эффективность действия комбинированного препарата была отражена в исследовании, где сравнивался гель «ДИП Рилиф» и крем «Долгит», в состав которого включён только ибупрофен [4].
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают значительно меньшим риском ульцерогенного эффекта . Вместе с тем на протяжении последних полутора десятилетий считалось, что применение представителей данной группы препаратов характеризуется существенным повышением риска развития кардиоваскулярных осложнений. Ситуация изменилась в связи с публикацией результатов масштабного исследования PRECISION, в которое были включены более 24 тыс. пациентов, на протяжении более полутора лет принимавших целекоксиб (селективный ингибитор ЦОГ-2), напроксен или ибупрофен [79]. Оказалось, что частота сердечно-сосудистых катастроф (летальный исход, нефатальный инфаркт миокарда и инсульта) существенно
не отличалась на фоне приема всех трех препаратов. Результаты исследования продемонстрировали отсутствие специфического для ингибиторов ЦОГ-2 повышения кардиоваскулярного риска [106].
Были опубликованы результаты систематизированных обзоров, посвященных анализу имеющихся сведений об эффективности и безопасности ЛЛТВ, содержащих НПВП, в т. ч. ибупрофен, при лечении пациентов с суставно-мышечными болевыми синдромами [43, 44]. Всего были проанализированы данные более 30 рандомизированных клинических исследований, в которых приняли участие около 8 тыс. пациентов.

Безрецептурные формы НПВП и парацетамол – это ос­новные препараты для терапии ноцицептивной боли в на­стоящее время. Ибупрофен в дозе до 1200 мг/сут, осо­бенно в лекарственных формах быстрого действия, является эффективным и безопасным препаратом данной группы, который может быть назначен врачом или при­меняться пациентами самостоятельно. Анальгетический эффект ибупрофена значительно возрастает при его со­четании с парацетамолом (Нурофен® Интенсив) по спе­циальной технологии Synchro-Tech. Сочетанное примене­ние этих анальгетиков обеспечивает высокий уровень обезболивания, существенно превышающий эффект от монотерапии данными препаратами. Терапевтический потенциал и благоприятный профиль безопасности ибу­профена и его сочетания с парацетамолом подтверждены большим числом хорошо организованных РКИ, выпол­ненных с соблюдением всех принципов доказательной ме­дицины. Таким образом, ибупрофен может считаться препаратом выбора среди безрецептурных НПВП, используемых для устранения боли и лихорадки в разных клинических ситуациях.

1.2. Трансдермальные терапевтические системы - современные системы доставки лекарственных препаратов
Трансдермальная доставка лекарственных веществ (ЛВ) все больше привлекает внимание создателей лекарственных препаратов. Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) – это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в форме пластырей или пленок, высвобождающая лекарственное средство в течение определенного времени. [105] Трансдермальная доставка лекарств позволяет обеспечить длительное действие препарата за счет поддержания постоянной терапевтической концентрации действующего вещества в крови без ее существенных колебаний. При этом ЛВ, как и при внутривенном введении, попадает сразу в системный кровоток, не оказывая негативного воздействия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [102]. Несомненными плюсами ТТС является простота и безболезненность ее применения, безопасность, отсутствие необходимости частого приема, возможность назначения такой формы пациентам, у которых затруднены функции разжевывания и проглатывания. Однако трансдермальный перенос лекарственных веществ имеет свои ограничения, связанные с необходимостью преодоления кожного барьера, и прежде всего рогового слоя кожи. Перенос ЛВ через неповрежденный кожный покров осуществляется посредством пассивной диффузии. Основным требованием к ЛВ, выбранным для трансдермального переноса, является небольшой молекулярный вес – он не должен превышать 500 Да. Кроме того, для преодоления кожного барьера молекула лекарственного вещества должна обладать определенными физико-химическими свойствами: – хорошей проницаемостью через кожу (наличие гидрофильных или гидрофобных свойств, либо амфифильных, что более предпочтительно); – молекула должна быть растворимой в гидрофильном или гидрофобном растворителе; – молекула должна быть нейтральной, поскольку заряд может препятствовать ее чрескожному переносу; – отсутствие раздражающего действия на кожу; – возможность применения в невысоких дозах; – возможность применения для заместительной терапии, профилактического или длительного терапевтического использования . Все эти показатели в той или иной степени влияют на степень проникновения препарата через кожу [27]. Для повышения терапевтической эффективности трансдермальных систем доставки ЛВ, особенно с большой молекулярной массой, используются разнообразные физические и химические способы, направленные на повышение проницаемости кожи, главным образом ее рогового слоя. Целью данного обзора является критический анализ существующих и разрабатываемых способов увеличения чрескожной диффузии ЛВ. К активаторам переноса с хорошим потенциалом за счет наличия большого количества ненасыщенных жирных кислот можно отнести натуральные масла (кукурузное, арахисовое и масло жожоба) [89]. Самым простым и известным активатором переноса является обычная вода. Усиление проникновения лекарственных веществ через кожу при помощи химических переносчиков – это целый ряд сложных механизмов. Активаторы переноса (усилители проницаемости) могут непосредственно оказывать свое влияние на структуру кожи, воздействуя на межклеточные липиды или корнеоциты, мертвые клетки рогового слоя. Усилители проницаемости могут быть разделены в целом на две категории в зависимости от их воздействия на межклеточные липиды кожи [33]. Химические переносчики могут либо образовывать бреши в липидном слое кожи, создавая тем самым пути для диффузии ЛВ, либо, воздействуя на липиды, приводить к нарушению высоко упорядоченной липидной структуры рогового слоя, вызывая их псевдоожижение.
Для более эффективного увеличения трансдермального транспорта ЛВ можно вводить в ТТС несколько химических переносчиков с разным механизмом воздействия на кожу. Кроме химической природы вещества, используемого для усиления чрескожного транспорта ЛВ, имеет большое значение и то, в каком именно виде оно применяется: в виде раствора или в составе более сложной композиции (суспензии, геля, эмульсии). Также важно и количество вносимых усилителей переноса, поскольку в большинстве случаев их активность находится в прямой зависимости от концентрации.
Липосомы, или липидные везикулы, представляют собой замкнутые пузырьки водного раствора, окруженные одним или несколькими слоями липидов. Стенка липосом образована двумя рядами молекул, выстроенных так, что «жирорастворимые» концы, притягиваясь, направлены навстречу друг другу, а «водорастворимые» — наружу и внутрь везикулы. По такому же принципу устроена и клеточная мембрана [80]. Вот почему липосомы стали удобным инструментом для моделирования свойств клеточных мембран, в частности, проницаемости для молекул воды, ионов, а также содержимого клеток. Кроме того, их стали использовать для изучения действия на мембраны клеток витаминов, гормонов, антибиотиков и других препаратов [1,20,91].
Липосомы – микроскопические фосфолипидные пузырьки с двухслойной мембранной структурой – им уделя­ли большое внимание в течение прошлых 40 лет как перспективным средствам фармацевтической доставки [3]. Позднее отмечалось много новых достижений в области разработки липосомальных препаратов, от клиничес­ки одобренной продукции до новых экспериментальных результатов с генной доставкой и терапией рака, все еще являющейся основными областями интереса. Для дальнейшего успешного развития в этой области мно­гообещающие тенденции должны использоваться, хотя и с пониманием существующих ограничений этих под­ходов.
Исходя из вышеизложенного актуальным является разработка липосомальных форм противовоспалительных препаратов, предназначенных, в частности для локального применения.