К 70-летию академика юнусова марата сабировича

7
7
O
OH
OH
OH
CH
2
=PPh
3
8
С использованием продуктов низкотемпературного гидридного восстановления менто-
лактона предложен новый подход к синтезу оптически чистых ключевых синтонов (9, 10) 
для (S,S,S)-диприонилацетата – полового феромона рыжего соснового пилильщика. 
9
10
OH
(CH
2
)
4
CH
3
O
O
CO
2
Me
O
(CH
2
)
7
Me
Br
CO
2
Pr
i
(CH
2
)
7
Me
(CH
2
)
7
Me
OH
DIBAH
PBr
3
(CH
2
)
7
Me
Br

---

47
ИДЕНТИФИКАЦИЯ ГЕНОВ-МИШЕНЕЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ
С АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОИЗВОДНОГО
5-АМИНО-3-АЗАТРИЦИКЛО-[5.2.1.0
2,6
]ДЕКАНОНА 
 
Ю.В. Вахитова, Р.С. Ямиданов, Е.И. Антипина, Р.Ю. Хисамутдинова,
Н.С. Макара, Н.Ж. Басченко, В.А. Докичев
 
Институт органической химии УНЦ РАН, Уфа, пр-т Октября, 71;
Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, Уфа, пр-т Октября, 71 
 [e-mail] 
Как известно, лекарственное воздействие приводит к изменению функционального со-
стояния большого количества мишеней разного уровня, являющихся компонентами различ-
ных структурных, метаболических и сигнальных путей, что определяет множественность 
эффектов, часть из которых может быть нежелательной для конкретного лекарственного 
средства. В настоящее время одним из подходов, широко использующимся на ранних этапах 
разработки, скрининга и анализа механизмов действия лекарств, является технология моле-
кулярной гибридизация на биочипах, позволяющая осуществлять поиск и идентификацию 
генов-мишеней, ассоциированных с определенным лекарственным воздействием.
В данной работе проводилось изучение молекулярных механизмов действия оригиналь-
ного производного 5-амино-3-азатрицикло-[5.2.1.0
2,6
]деканона (Р-11), обладающего выра-
женной антиаритмической, ноотропной, противовоспалительной и анальгезирующей актив-
ностями. В экспериментах использовали беспородных белых крыс-самцов крыс 160-200 г. 
Моделирование нарушений ритма сердца осуществляли введением животным контрольной 
группы аритмогенного вещества аконитина в дозе 50 мкг/кг. Опытной группе крыс иссле-
дуемое соединение Р-11 вводили внутривенно профилактически за 2 мин до введения акони-
тина в дозе 0,3 мг/кг (ЭД
50
). Через 2-3 мин после введения аконитина регистрировали нару-
шения ритма смешанного предсердно-желудочкового типа. Продолжительность аритмий в 
среднем составляет 1,5-2 часа Животных забивали декапитацией после восстановления си-
нусового ритма. 
С целью идентификации генов-мишеней Р-11 были использованы экспрессионные мак-
рочипы Atlas
TM 
Rat cDNA Expression Array (#7738-1; BD Biosciences, США). Сравнительный 
анализ индуцированных Р-11 изменений экспрессионного статуса генов в клетках сердца 
крыс на фоне моделируемой in vivo аритмии выявил 15 генов, воспроизводимо меняющих 
уровень экспрессии. Регулируемые препаратом гены кодируют белки цитоскелета, внекле-
точного матрикса, внутриклеточного сигналинга, ионных каналов, метаболизма, межклеточ-
ного взаимодействия, транскрипционных факторов, системы гемостаза. Увеличение транс-
крипционной активности было выявлено для генов липокортина 1, rho GTPase активирую-
щего белка 7, тирозин фосфатазы 4а1, фосфодиэстеразы 4D, глипикана 1, тканевого актива-
тора плазминогена. Ингибирование экспрессии под действием Р11 отмечено для следующих 
генов: c-fos, Rab3b, плакоглобина, фосфоинозитид 3-киназы р85, субъединицы 12 G-белка, 
фосфофруктокиназы, тканевого ингибитора металлопротеиназы 2 и 3. Отметим, что некото-
рые гены-мишени Р-11 ассоциированы с механизмами патогенеза аритмий. В частности, 
плакоглобин, ингибиторы металлопротеиназ 2 и 3 типов, липокортин 1, глипикан 1. Таким 
образом, полученные нами данные об избирательном влиянии Р-11 на гены, продукты кото-
рых вовлечены в механизмы аритмогенеза, позволяют рассматривать это соединение в каче-
стве перспективного средства патогенетически ориентированной фармакотерапии аритмий.

---

48