59
В табл. 1 представлены данные из рецензируемой периодической литературы об актив-
ности производных 5-арилпролина
1-
5 [1-5]. Наши собственные синтетические разработки
по 1,3-диполярному циклоприсоединению электроноакцепторных алкенов к азометиновым
илидам, приводящему к стереохимически индивидуальным функционализированным
цис-5-
арилпролинам [6], явились привлекательной стартовой точкой для дизайна новых активных
соединений. В результате проведенного тестирования были идентифицированы низкомоле-
кулярные ингибиторы сортазы А золотистого стафилококка [7] и ингибиторы тромбина
(фактора IIa), содержащие
цис-5-арилпролиновый фрагмент. В табл. 2 представлены струк-
турные формулы ингибиторов
6 и
7. Данные докинга производного
цис-5-фенилпролина
7,
содержащего
п-хлорфенилсульфанильный
заместитель, указывают на возможность эффек-
тивного взаимодействия этого структурного фрагмента с S1-доменом активного сайта тром-
бина и направления дальнейшей структурной модификации этого лиганда с целью увеличе-
ния ингибирующей активности.
Т а б л и ц а 2
Номер
соеди-
нения
Структурная формула
Биологическая мишень,
активность
[литературный источник]
Потенциальное
терапевтическое при-
менение
(±)-
6
N
H
S
O
O
O
OMe
F
Ингибитор сортазы А
S. Aureus
(k
inact
\K
I
17800 M
-1
min
-1
) [7]
Антибактериальные
средства
(±)-
7
N
O
HO
2
C
O
S
Cl
OMe
Ингибитор тромбина
(IC
50
4 mM)
Антикоагулянтная
терапия
Таким образом, можно заключить, что конформационно-ограниченный молекулярный
скелет
цис-5-фенилпролина
1) способен формировать строго-определенную пространствен-
ную направленность функциональных групп,
2) входит в состав ряда соединений, эффектив-
но взаимодействующих с различными молекулярными мишенями,
3) обладает широкими
возможностями структурной модификации с целью оптимизации активности и селективно-
сти, что позволяет рассматривать
его в качестве перспективной привилегированной струк-
туры.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант 08-04-01800-a).
1.
M. Fournie-Zaluski, P. Coric, V. Thery, W. Gonzalez, H. Meudal, S. Turcaud, J. Michel,
B.P. Roques. J. Med. Chem. 1996, 39:2594.
2.
G. Burton, T.W. Ku, T.J. Carr, T. Kiesow, R.T. Sarisky, J. Lin-Goerke, A. Baker, D.L. Earn-
shaw, G.A. Hofmann, R.M. Keenana, D. Dhanak. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:1553.
3.
A. Zubia, L. Mendoza, S. Vivanco, E. Aldaba, T. Carrascal, B. Lecea, A. Arrieta,
T. Zimmerman, F. Vidal-Vanaclocha, F.P. Cossio. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44:2903.
4.
V.J. Colandrea, I.E. Legiec, P. Huo, L. Yan, J.J. Hale, S.G. Mills, J. Bergstrom, D. Card,
G. Chebret, R. Hajdu, C.A. Keohane, J.A. Milligan, M.J. Rosenbach,G.-J. Sheib, S.M. Mandala.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16:2905.
60
5.
Z. Pei, X. Li, K. Longenecker, T.W. von Geldern, P.E. Wiedeman, T.H. Lubben, B.A. Zinker,
K. Stewart, S.J. Ballaron, M.A. Stashko, A.K. Mika, D.W.A. Beno, M. Long, H. Wells, A.J. Kempf-
Grote, D.J. Madar, T.S. McDermott, L. Bhagavatula, M.G. Fickes, D. Pireh, L.R. Solomon,
M.R. Lake, R.Edalji, E.H. Fry, H.L. Sham, J.M. Trevillyan. J. Med. Chem. 2006, 49:3520.
6.
K.V. Kudryavtsev, M.Yu. Tsentalovich, A.S. Yegorov, E.L. Kolychev. J. Heterocyclic Chem.
2006, 43:1461.
7.
K.V. Kudryavtsev, M.L. Bentley, D.G. McCafferty. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17:2886.