К 70-летию академика юнусова марата сабировича

ПРИВИЛЕГИРОВАННЫЕ СТРУКТУРЫ В СОЗДАНИИ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ: 5-АРИЛПРОЛИНЫ 
К. В. Кудрявцев
Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 
 химический факультет, Ленинские горы 1/3, 119991, Москва, Россия 
[e-mail] 
Определенные молекулярные структурные фрагменты встречаются в биологически ак-
тивных соединениях значительно чаще остальных, что позволило сформулировать в меди-
цинской химии концепцию привилегированных структур (ПС). На основе ПС могут быть 
созданы лиганды, взаимодействующие с различными биологическими мишенями - протеи-
нами, рецепторами, ферментами и т.п. В настоящей работе обобщены данные по биологи-
ческой активности низкомолекулярных органических соединений, содержащих структурный 
фрагмент цис-5-фенилпролина. 
 
Т а б л и ц а 1
Номер 
соедине-
ния 
Структурная формула
Биологическая мишень, активность 
[литературный источник] 
Потенциальное 
терапевтическое 
применение 
1 
OH
N
O
CO
2
H
NH
O
S
H
O
H
Оральный двойной ингибитор дли-
тельного действия нейтральной эндо-
пептидазы (NEP, K
i
1.6 nM) и ангио-
тензин-превращающего фермента 
(ACE, K
i
0.35 nM) [1]
Гипертония 
(±)-2 
N
O
CO
2
H
HO
2
C
СF
3
Ингибитор РНК-зависимой
РНК-полимеразы вируса HCV
(IC
50
700 nM) [2] 
Гепатит С 
3 
N
H
N
H
O
2
N
O
Me
Et
O
CO
2
H
Ингибитор взаимодействия
VLA-4/VCAM-1[3] 
Метастазная ме-
ланома 
(±)-4 
N
O
N
N
H
O
OH
Агонист сфингозин-1-фосфатного-1 
(S1P
1
) рецептора (IC
50
75 nM) [4] 
Подавление
иммунитета 
5 
N
H
N
O
N
Ингибитор дипептидилпептидазы IV 
(DPPIV, K
i
720 nM) [5] 
Диабет,
ожирение 

---

59
В табл. 1 представлены данные из рецензируемой периодической литературы об актив-
ности производных 5-арилпролина 1-5 [1-5]. Наши собственные синтетические разработки 
по 1,3-диполярному циклоприсоединению электроноакцепторных алкенов к азометиновым 
илидам, приводящему к стереохимически индивидуальным функционализированным цис-5-
арилпролинам [6], явились привлекательной стартовой точкой для дизайна новых активных 
соединений. В результате проведенного тестирования были идентифицированы низкомоле-
кулярные ингибиторы сортазы А золотистого стафилококка [7] и ингибиторы тромбина 
(фактора IIa), содержащие цис-5-арилпролиновый фрагмент. В табл. 2 представлены струк-
турные формулы ингибиторов 6 и 7. Данные докинга производного цис-5-фенилпролина 7, 
содержащего п-хлорфенилсульфанильный заместитель, указывают на возможность эффек-
тивного взаимодействия этого структурного фрагмента с S1-доменом активного сайта тром-
бина и направления дальнейшей структурной модификации этого лиганда с целью увеличе-
ния ингибирующей активности. 
Т а б л и ц а 2
Номер 
соеди-
нения 
Структурная формула
Биологическая мишень,
активность
[литературный источник] 
Потенциальное
терапевтическое при-
менение 
(±)-6 
N
H
S
O
O
O
OMe
F
Ингибитор сортазы А S. Aureus 
(k
inact
\K
I
17800 M
-1
min
-1
) [7]
Антибактериальные 
средства 
(±)-7 
N
O
HO
2
C
O
S
Cl
OMe
Ингибитор тромбина 
(IC
50
4 mM) 
Антикоагулянтная 
терапия 
Таким образом, можно заключить, что конформационно-ограниченный молекулярный 
скелет цис-5-фенилпролина 1) способен формировать строго-определенную пространствен-
ную направленность функциональных групп, 2) входит в состав ряда соединений, эффектив-
но взаимодействующих с различными молекулярными мишенями, 3) обладает широкими 
возможностями структурной модификации с целью оптимизации активности и селективно-
сти, что позволяет рассматривать его в качестве перспективной привилегированной струк-
туры. 
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант 08-04-01800-a). 
 
1. M. Fournie-Zaluski, P. Coric, V. Thery, W. Gonzalez, H. Meudal, S. Turcaud, J. Michel, 
B.P. Roques. J. Med. Chem. 1996, 39:2594. 
2. G. Burton, T.W. Ku, T.J. Carr, T. Kiesow, R.T. Sarisky, J. Lin-Goerke, A. Baker, D.L. Earn-
shaw, G.A. Hofmann, R.M. Keenana, D. Dhanak. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:1553. 
3. A. Zubia, L. Mendoza, S. Vivanco, E. Aldaba, T. Carrascal, B. Lecea, A. Arrieta, 
T. Zimmerman, F. Vidal-Vanaclocha, F.P. Cossio. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44:2903. 
4. V.J. Colandrea, I.E. Legiec, P. Huo, L. Yan, J.J. Hale, S.G. Mills, J. Bergstrom, D. Card, 
G. Chebret, R. Hajdu, C.A. Keohane, J.A. Milligan, M.J. Rosenbach,G.-J. Sheib, S.M. Mandala. 
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16:2905. 

---

60
5. Z. Pei, X. Li, K. Longenecker, T.W. von Geldern, P.E. Wiedeman, T.H. Lubben, B.A. Zinker, 
K. Stewart, S.J. Ballaron, M.A. Stashko, A.K. Mika, D.W.A. Beno, M. Long, H. Wells, A.J. Kempf-
Grote, D.J. Madar, T.S. McDermott, L. Bhagavatula, M.G. Fickes, D. Pireh, L.R. Solomon, 
M.R. Lake, R.Edalji, E.H. Fry, H.L. Sham, J.M. Trevillyan. J. Med. Chem. 2006, 49:3520. 
6. K.V. Kudryavtsev, M.Yu. Tsentalovich, A.S. Yegorov, E.L. Kolychev. J. Heterocyclic Chem. 
2006, 43:1461. 
7. K.V. Kudryavtsev, M.L. Bentley, D.G. McCafferty. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17:2886. 

---

61