Ўзбекистон республикаси соғЛИҚни сақлаш вазирлиги тиббий таълим ривожлагтириш маркази тошкент тиббиёт академияси

Электронограммалар

	Тея-Сакс касаллигидги нейронлар. Нейроннинг қисмида қайрилган шаклдаги лизосомаларни кўриш мумукин. Тепада ядронинг қисми.
	Катталашган ва узайган лизосамали Гоше ҳужайралари

Мавзунинг асосий назарий саволлари
Биттали генли бузилишларнинг ўтиш моделларининг бузилиши.
■ Аутосом-доминантли бузилишлар гетерозиготали ҳолатда экспрессияланишга боғлиқ; улар эркак ва аёл жинсларига бир хил ўтади ва таъсир этади.
■ Ферментли оқсиллар аутосом-доминантли бузилишларга учрамайдилар; уларнинг ўрнига рецепторли ва тузилмали оқсиллар учрайдилар.
■ Аутосом-рецессив касалликлар геннинг иккита нусхаси ҳам мутацияланганида юзага келадилар; кўпинча ферментли оқсиллар дуч келадилар. Эркак ва аёл жинсларига бир хил ўтади ва таъсир этади.
■ Х-бириккан нуқсонлар гетерозиготали аёллардан ўғилларга ўтади. Аёллар организми Х-хромосоманинг бирдан нофаоллашуви учун касалликга чалинмайдилар.
Марфан Синдроми
■ Марфан синдроми бириктирувчи тўқиманинг бирлиги ва TGF-β сигналларининг ўтказилишини бошқарувчи фибриллинни кодлайдиган FBN1 генининг мутацияси билан боғлиқ.
■ Касалликда асосий зарарланадиган тўқималар суяклар, кўзлар ва юрак қон-томир тизими.
■ Клиник намоён бўлиши узун бўй, узун бармоқлар, митрал клапаннинг пролапси, аортанинг қаватланиши ва аневризмаси.
■ Дорилар билан ўтказилиётган TGF-β сигналларининг ўтказилишини тўхтатадиган ангиотензиннинг рецепторларининг блоклайдиган клиник изланишлар давом этмоқда ва улар сичқонларнинг аорта ва юрагининг тикланишига олиб келияпти.
Оилавий гиперхолестеринемия
■ Оилавий гиперхолестеринемия –рецепторларини мутацтялари билан боғлиқ аутосом-доминантали бузулиш.
■ Беморларда ПЗЛП транспорти бузилиши билан гиперхолестеринемия кузатилади.
■ Гетерозиготали организмларда қон зардобида холестериннинг баланд бўлиши атеросклерозга ва коронар артерияларнинг касалликларига олиб келиши кўп бўлади. Гомозиготали организмлар унданда баланд қон зардобида холестерининг кўрсаткичлари учун унданда кўпроқ ишемик касалликларга моил бўладилар. Тоғайлар бўйлаб холестериннинг қолдиқлари ксантомалар пайдо бўлишига олиб келади.
Лизосомал касалликлар
■ Лизосомал ферментларнинг нуқсонлари билан боғлиқ мутацияларнинг наслдан наслга ўтиши ҳар-хил субстратларни йиғилиши ва аутофагиянинг нуқсонларига олиб келади.
■ Тея-Сакс касаллиги ганглиозид GM2 ларнинг метаболизми бузилиши лизосомал гексозаминидазанинг α-суббирликлари билан боғлиқ. GM2 ганглиозидлар марказий нерв тизимида йиғилиб оғир ақлнинг пастлиги, кўрлик, ва 2-3 ёшгача ўлимга олиб келиши мумкин.
■ Ниманн-Пик А ва В турларидаги касаллиги сфингомиелиназа танқислигида кузатилади. А тури В туридан оғирроқ кечиб, нейронларнинг шикастланишига олиб келади. Липидлар фагоцитлари жигар, талоқ, суяк кўмигида ва лимфатик тугунларда кузатилади. В турида нейроннинг шикастланиши кузатилмайди.
■ Ниманн-Пикнинг С туридаги касаллиги холестериннинг ўтказилишидаги дефектлар ва холестерин ва ганглиозидларнинг нерв тизимида йиғилиши билан боғлиқ. Касалланган болаларда кўпинча атаксия, дизартрия ва психомотор регрессия кузатилади.
■ Гоше каллиги лизосомал фермент глюкоцереброзидазанинг танқислигида ва глюкоцереброзиднинг мононуклеар фагоцитар ҳужайраларда йиғилиши билан боғлиқ. Энг кенг тарқалган I турида шикастланган фагоцитлар катталашадилар (Гоше ҳужайралари) ва жигарда, талоқда, суяк кўмигида йиғиладилар. II ва III турлари нейронларнинг ўзгарувчан жалб этилиши билан.
■ Мукополисахаридозлар мукополисахаридларнинг кўп тўқималар: жигар, талоқ, юрак, қон-томир, бош мия ва бўғимларда тўпланишига олиб келади. Касалланган беморлар қўпол юз кўринишида бўладилар. Гурлер синдромининг кўриниши мугуз парданинг хиралаши, коронар артериялар ва клапанларнинг шикастланиши ва болаликдаги ўлимга олиб келади. Хантер синдроми енгилроқ клиник кўринишда кечади.
Гликоген жамғармалари касалликлари
■ Наслдан ўтувчи гликоген метаболизмида иштирок этувчи ферментларнинг етишмовчилиги нормал ёки аномал гликогеннинг асосан жигар ва мушакларда, яна бошқа тўқималарда йиғилишига олиб келади.
■ Жигарли шаклида (фон Гирке касаллиги) жигар ҳужайраларида глюкозо-6-фосфатазанинг танқислигида гликоген тўпланади. Кўп миопатик шакллари учрайди Макардл касаллиги мушак фосфорилазасининг бўлмаслиги гликогеннинг мушакларда механик меҳнатдан кейин тўпланишига олиб келади. Помпе касаллигида лизосомал нордон мальтаза бўлмайди ва ҳамма органларга таъсир этади, асосан, юрак кўп шикастланади.
Аутосомалар иштирокидаги цитогенетик бузилишлар
■ Даун синдроми қўшимча 21 хромосомада генларнинг нусхалари билан боғлиқ, кўпинча 21 хромосоманинг триссомияси ва баъзида 21 хромосомадан бошқаларига транслокация ёки мозаицизм билан боғлиқ.
■ Даун синдроми билан касалланган беморлар жиддий ақл танқислиги, ясси юз шаклига, эпикант бурмали, юрак пороклари, лейкемия ва жуда олдин юзага келадиган Альцгеймер касаллигига моил бўладилар.
■ 22q хромосома11.2 локусидаги генларнинг олиб ташланиши юз, юрак, тимус, паратиреоидларнинг нуқсонларига олиб келиб,
Ди Джорджи синдромига (тимуснинг сўст иммунитетли т-ҳужайралар, парақалқонсимон безлар гипокальциемияли гипоплазияси) олиб келади
■ Велокардиофасциал синдроми (юракнинг оқувчи тизими бузилишининг пороклари, юзнинг дисморфизми ва ўсишнинг сусайиши билан кечади).
Жинсий хромосомалар иштирокидаги цитогенетик бузилишлар
■ Аёлларда битта Х-хромосома, онасиники ёки отасиники, ривожланиш вақтида нофаоллаштирилади (Лион гипотезаси).
■ Клайнфелтер синдромида иккита Х-хромосомалар ёки битта Y-хромосома кўпаяди. Беморлар уруғдон атрофияси, стериллик, танадаги сочлар камлиги, гинекомастия ва галлюцинацияга моил бўладилар. Бу эркаклар бепуштлигининг эгн кўп тарқалган сабаби.
■ Тернер синдромида тўлиқ ёки қисман Х-хромосоманинг калта елкасида генларнинг моносомияси кузатилади, кўпинча битта Х-хромосоманинг (45, Х) танқислигида ва баъзан мозаицизм ёки Х-хромосоманинг калта елкасининг делецияси. Бўй пастлиги, бўйин қалинлашиши, cubitus valgus, юрак-томир аномалиялари, аменорея, иккиламчи жинсий белгиларнинг бўлмаслиги ва фиброзли тухумдонлар каби типик клиник кўринишлари бўлади.
Синувчан X-хромосома
■ Тинуклеотидли қайталанувчи патологик амплификация (синувчи Х хромосоманинг синдроми) вазифасининг йўқолиши ёки мутация вазифасининг ошишига (Хантингтон). Бундай кўп мутациялар нейродегенератив бузилишларга олиб келади.
■ Синувчан X-хромосома синдроми FMR1 вазифаларининг йўқолиши натижасида ақл етишмовчилигига, макрорезистентлик ва юзнинг аномал шаклларига олиб келади.
■ Нормал популяцияда FMR1 генида 29-55тагача CGG қайталанишлари кузатилади. Аёл ёки эркакларнинг геномларида 55 дан 200 гача CGG қайталанишлари, премутация натижасида 4000 га яқин қайталанишлар (тўлиқ мутациялар) оогенез даврида. Тўлиқ мутацтялар авлодга ўтганида синиқ Х-хромосома синдроми кечади.
■ Баъзи эркак ва аёлларда, FMR1 генининг экспрессияси натижасида қалтираш/атаксия кузатилади. мРНКнинг ядрода тўпланиши ядрода оқсилларни боғлаб секвестлайдилар ва нейронларнинг вазифаларининг бузилиши кузатилади.
Геномика
■ Импринтинг гаметогенез даврида ота ёки онанинг баъзи генларининг транскрипционн жимлиги натижасида юзага келади. Бу генлар учун одам организмида фақат битта функционал нусха бўлади. Функционал (нусхаланмаган) аллелнинг делецияси натижасида йўқотилиши касалликларга олиб келади.
■ Прадер-Вилли синдромида q12 қаторидаги отанинг 15 хромасомсининг узун елкасида делеция бўлади. Онанинг 15 хромасомасининг шу соҳасида генлар нусхаланган, шунинг учун уларнинг вазифалари йўқолади. Беморлар ақл танқислиги, бўй пастлигига, гипотонияга, гиперфагияга, кичкина қўл ва оёқларга, гипогонадизмга моилдирлар.
■ Ангельман синдромида ўша соҳанинг она хромасоадан олиб ташланиши кечади. Тўғри келадиган отадаги 15 хромасомасидан нусха олиниши учун ақл танқислиги, атаксия ва ножоя кулиш ҳолатларини сезиш мумкин.


8 Дарс. Иммун бузилишлар. HLAдаги касалликлар. Гиперсезувчанлик. Иммунологик толерантлик. Аутоиммнун касалликларнинг механизмлари. Иммунтанқислиги синдромлари. Амилоидоз.