3.2.3. Мис катализланган конжугатли алкинилланишлар Тўйинмаган карбонил бирикмаларига терминал алкинларнинг мис катализланган энантиоселектив конжугат бирикиши ҳақида биринчи бўлиб Каррейра 2005 йилда хабар берган42. Aввалги энантиоселектив бўлмаган реакцияда худди шу гуруҳ томонидан қўлланган реакция шароитларга ўхшаш шароитда фенилацетилен мелдрумдан олинган икки марта фаоллаштирилган алкенлар кислоталари билан мис асетат, натрий аскорбат ва хирал лиганд сифатида ПИНAП иштирокида реакцияга киришди (33-схема).
Реакция гетероген фазада амалга оширилади ва конверсия юқори даражада бўлиши учун аралашмани яхшилаб аралаштириш зарур. Муаллифларнинг фикрига кўра, реактив мис алкинилидларининг ҳосил бўлиши сув фазасида, конжугат қўшилиши эса органик фазада, яъни алкинда содир бўлади. Натрий аскорбатнинг мавжудлиги Cu(I) нинг Cu(II) га қайта оксидланишини олдини олади ва реакцияни инерт атмосферасиз ҳам амалга ошўириш мумкин, бунда реакция яхши унумдорлик ва энантиомерик ортиқча кутилган маҳсулотларни бериши кузатилади. Aлифатик алкинлар ҳам паст рентабеллик ва энантиоселективлик билан мазкур реакция шароитларида ўзаро бирикди. Тадқиқотлар давомида муаллифлар ПИНAП лигандларининг диастереомерик аралашмасидан фойдаланганда ижобий бўлмаган таъсирни пайқашди ва фенилацетиленнинг конжугат бирикишида юқори энантиоселективликка эришиш учун 60:40 нисбатдаги аралашмаси етарли эканлигини аниқладилар.
Яқинда Aпониаcк Карриера ишлаб чиққан реакция шароитида Мелдрум кислота ҳосилаларини алкиниллашда ПИНAП лиганд ўрнини босувчи сифатида қўлланилган янги атропизомер P,N-лигандлар, StackPhos ни ишлаб чиқди. Турли функционал алкинлар самарали реакцияга киришди. Муаллифлар преклиник агент OPS 51803 синтези билан реакциянинг самарадорлигини кўрсатиб бердилар (34-схема).
2010 йилда Шибасаки α,β-тўйинмаган тиоамидларга терминал алкинларнинг кучсиз Люис кислотаси катализатори ёрдамида мис (I)-бис-фосфин комплекси иштирокида протон ўтказиш шароитида энантиоселектив конжугат бирикишини тасвирлаб берди45. Муаллифлар кучсиз Люис кислотасидан фойдаланганда кучсиз Люис асосининг тиоамидлари ва терминал алкинларни кучсиз-кучсиз ўзаро таъсир қилиш орқали бир вақтнинг ўзида фаоллашишига имкон беради, бу эса юқори кимёселективлик ва самарали каталитик ўзгаришни таъминлайди. Бошқа томондан, чирал мис ацетилидлари каталитик равишда кучсиз Люис кислотаси/қаттиқ Бронстед асоси/қаттиқ Люис асоси кооператив катализатор [Cu(CH3CN)4]PF6 дан тайёрланди, чирал индуктори сифатида бис-фосфин лиганд МеО-BIPHER дан (BIPHER=2,2՛-бифенилфосфин),), кучли Бронстед асоси сифатида Li(OC6H4-p-OMe) дан фойдаланилди.
Литий билан координацияланувчи қаттиқ Люис асоси сифатида бифосфин оксидидан билан ўзаро кучли-кучли таъсир орқали биргаликда фойдаланиш Li(OC6H4-p-OMe) нинг Бронстед асослигини кучайтирди ва бу реакцияни паст каталитик юк билан якунлаш имконини берди. Бундай шароитда фенилацетилен ва шунингдек, 1-сиклогексенилацетилен турли тўйинмаган тиоамидлар билан реакцияга киришиб, кутилган алкинланган маҳсулотларни яхши унум ва энантиоселективликка эга бўлди (35-схема).
Бироқ, тўйинган алифатик терминал алкинлар бу шароитда ўртача энантиоселективликни таъминлади. Ушбу камчиликни бартараф этиш учун каталитик тизим мезитил мис ва чирал фосфорик кислотадан тайёрланган чирал қарши анионли мис тузи ёрдамида мустаҳкамланган ҳамда мис катионига яқин жойлашган чирал ҳажмли фосфат аниони билан катализатор ҳосил қилган. Чирал фосфат реакция тезлигини ошириш учун олдинги системадаги фосфин оксидига ўхшаш кучли Люис асоси сифатида ҳаракат қилиши кутилган эди. Бироқ, катализатор билан бир қатор алифатик алкинларнинг бирикишида юқори энантиоселективлик кузатилди (36-схема). Бис-фосфин лиганд ва фосфор кислотаси стереокимё хусусиятлари мослиги ҳал қилувчи аҳамиятга эга эканлиги сабабли R энатиомери ўрнига S фосфорик кислота ишлатилганда ҳеч қандай реаксия кузатилмаган.
Бир қатор назорат тажрибаларидан сўнг, муаллифлар мис алкинилиднинг нуклеофил бирикиши натижасида пайдо бўладиган вақтинчалик тиоамид энолати Бронстед асоси сифатида ишлайди, бу эса янги терминал алкинини тўғридан-тўғри депротонация қилади ва янги каталитик циклда маҳсулотни ишлаб чиқарадиган мис алкинилидни бир вақтда регенерацияси билан ажралиб туради деган хулосага келдилар (37-схема).
Муаллифлар тиоамид қисмининг карбоксилик кислота ҳосилаларига турли хил ўзгариши ҳақида хабар беришди (38-схема).
Муаллифлар томонидан ушбу реакциянинг фойдалилиги GPR40 агонисти AMG837 нинг бошқа синтези билан кўрсатилди46 (39-схема). Энантиоселектив конжугат алкинилланишининг дастлабки шартларини ушбу бирикманинг синтезида қўллаш, керакли электрофилга юқори стерик талаб туфайли самарали бўлмади. Литий p-метоксифеноксидни LiHMDS каби кучлироқ асос билан алмаштириш 83% унумдорлик ва 91% э.о. билан алкинилланишга эришишга имкон берди.
Мис-катализланган конжугат алкинилациясининг муваффақияти асосан электрофил хусусиятларига боғлиқ бўлганлиги сабабли, Педро ва Блей бу реакция учун субстрат сифатида 1,1-дифлоро-1-(фенилсулфонил)-3-эн-2-онларни киритдилар. Карбонил гуруҳи ёнида иккита кучли электроманфий фтор атомлари ва сулфон электронни тортиб олувчи гуруҳ мавжудлиги қўш боғнинг электрофиллигини сезиларли даражада оширади ва шу билан мис алкинилидларининг паст реактивлигини енгиб ўтади. Шунга кўра, β-ҳолатида ароматик ўрнини босувчи моддаларга эга бўлган ушбу субстратларнинг бир қисми силлиқ реаксияга киришди, 3-тиэнилацетилен ва циклопропилацетилен [Cu(CH3CH)4]BF4 ва МеО-BIPHEL лигандидан мис комплекси иштирокида табиий муҳитда ҳосил бўлган фениласетилен ҳосилалари ва триэтиламин тегишли маҳсулотларни яхши рентабеллик ва мукаммал энантифромоселективлик билан берди (92 дан 99% э.о.гача). Бу реакция шароитларида β-алкил аламашган энонлар ва алифатик алкинлар реактивлик кўрсатмади.
