Антибиотик ҳосил қилувчи микроорганизмлар ва уларнинг биологияси

Антибиотик ҳосил қилувчи микроорганизмлар ва уларнинг биологияси
Режа.
Антибиотиклар тарихи
Антибиотик хосил қилувчи микроорганизмлар
Хилма хил антибиотиклар
Кириш.
Антибиотиклар тарихи.
Микробларга карши кураш фикри Пастерга тегишли булиб, у 1862-1868 йиллар йирингли микробдаги сибир язваси таёкчаларини аниклади. 1871 йилда рус врачи В. А. Монассеин ва А. Г. Полотебков ни урганиб, уни инфекцияли яраларга тадбик килишни айтиб утди. Лекин бу иш яхши натижа бермади. Куп утмай Мечников сут кислотали бактерияни (лактобацилли) одам ичагидаги йирингли бактерияларга карши ишлатди. Британиялик олим А. Флемингу 1928 йили биринчи антибиотик-пенициллинни кашф килди. У Penicillium notatum Staphylococcus колониясини лизис килиш кобилиятига эга эканлигини аниклайди. Лекин охирги 10 йил ичида пенициллинни урганиш шунчалик авж олдики, унинг микробга карши курашиш кобилияти паст эканлиги аникланди. Иккинчи Жахон уруши чукур яраларни обработка килиш учун антибиотиклар устида изланишлар олиб боришга мажбурлади.
Великобританиялик олимлар Х. Флори ва Э. Иейн 1940 йилда тозаланмаган, узида Н.антибиотик сакловчи, лекин юкори активликка эга булган пенициллин препаратини олишди. Кейинчалик Великобритания ва АКШнинг 39 та лабораторияларида олиб борилган тажрибалар шуни курсатдики, P.notatum ва P.chrysogenum нинг 1000дан ортик штаммлари борлиги аникланди ва пенициллинларнинг устириш, ажратиб олиш методлари ва медицинада кулланишини ишлаб чикилди. Пенициллин сруктура тузилишини 1945 йилда химиявий метод ва рентген структура анализ ёрдамида аникланди.
(Р. Вудворд, Д. Ходжкин, Р. Робинсон)
З. А. Ваксман антибиотикларни урганишда узининг катта хиссасини кушди. У мухим булган антибиоткларни тозалаб ажратиб олмасдан, балки уларни скринин методи ёрдамида ишлаб чикди. 1948-1950 йилларда хлоромфенинол ва тетрациклин кашф этилди. 1952-1954 йиллар ва 60-йилларгача антибиотикларнинг барча типлари аникланган эди. 1950 йилда 150 та, 1960 йилда 1200 та, 1970 йилда 2000 дан ортик антибиотиклар аникланди. Хозирги вактда антибиотикларни топиш ва ажратиб олиш анча секинлашди. Лекин йилига 50 та янги моддалар кашф килинмокда. Хозирги вактда антибиотикларнинг 50 дан 100 тасигача медицинада кууланилмокда, шулардан 60-65%и жахон бозорида сотилади.
Антибиотикларнинг таъсир килиш механизмига кура уларни 4 типга ажратиш мумкин
1)бактериялар хужайраси деворини синтез килувчи ингибиторлар
2)Оксил синтезидаги м-РНК ингибитори
3)Нуклеин кислота ингибитори
4)Функциялашган цитоплазматик мебрана ингибитори.
Антибиотик ҳосил қилувчи микроорганизмлар
Кўпгина микроорганизмлар турли физиологик актив моддалар: ферментлар (биологик катализаторлар), витаминлар, аминокислоталар, биологик стимуляторлар, вакциналар ва антибиотикларни синтезлаш хусусиятига эга. Масалан, сахаромицет ачитқилари 45-50% гача оқсил синтезлай олади. Баъзи бактериялар антибиотиклар синтезлайди: тиротрицин, бацитрацин, субтилин, полимиксин В. Бошқа бирлари эса сирка кислотани синтезлайди. Актиномицетлар: турли замбуруғлар стрептомицин, ауреомицин, неомицин, тетрациклин каби антибиотикларни синтезлайди. Яъни ҳозирги вақтда маълум бўлган антибиотикларнинг 2|3 улушини актиномицетлар синтезлайди.
Ҳужайра девори фақат микоплазмалар ва L-шакллик бактерияларда бўлмайди. Кўпинча бирор антибиотик таъсирида ёки табиий шароитларда ўз-ўзидан L-шаклли бактериялар ҳосил бўлиши мумкин. Уларда ҳужайра девори қисман, кўпайиш хусусияти тўла сақланган. Улар катта ёки кичик шар шаклида бўлиб кўпгина патоген ва сапрофит бактерияларда топилгандир.

Actinomycetales тартиби киради. Улар шохланган гифалардан иборат бўлиб, улардан мицелий ҳосил бўлади. Гифалар бир ҳужайрали, диаметри 0.5-2 мкм. Агарли озиқа муҳитда ўстирилган актиномицетларда субстрат ва ҳаво мицелийлари бўлади. Ҳаво мицелалари тўғри шоҳланган, спиралсимон кўринишда бўлади. Спора олиб юрувчилари бўлиб, споралар кўпайиш учун хизмат қилади. Баъзи актиномицетларда ҳаво мицеллари ўрнида ҳар хил шохланган таёқчалар бўлади. Актиномицетларнинг сапрофит ҳамда одам ва ҳайвонларда касаллик кўзғатувчилари мавжуд. Баъзи вакиллари, ҳайвон, одам ва ўсимлик касалликларига қарши курашишда ишлатиладиган антибиотиклар ажратади.

Микроорганизмларда миллион ҳужайрага битта мутация тўғри келиши мумкин. Масалан, антибиотикларга чидамлилик, триптофан синтез қилиш хусусияти, фагларга чидамлилик, колониялар шаклининг ўзгариши, пигмент ҳосил қилишнинг ўзгариши ёки капсулали формаларнинг капсуласиз бўлиб қолиши, ҳивчинлар ҳосил қилишнинг ўзгариши ва бошқалар шулар жумласидандир. Новвойчиликда ишлатиладиган ачтиқилар янги штаммларининг олиниши, кўп миқдорда антибиотиклар синтезловчи штаммлар олиниши, В12 витамини, мойлар ва липидларни синтезловчи штаммлар олиниши, сут кислота ҳосил қилувчи штаммларни олиниши ёки дизентерия, паратиф ва тифга қарши актив профилактик формаларнинг олиниши ва бошқалар мутацияларга мисолдир.
Бактериялар, турушлар ва актиномицетларга радиоактив нурлар ва кимёвий мутагенлар таъсир этиб, ҳужайраларидаги ДНК нинг структурасини ўзгартириб, улар фаолиятини инсон учун фойдали моддалар синтезлаш томонига йўналтириш мумкин. Ҳозирги кунда бактерияларнинг физиологик хусусиятини яхши билган ҳолда, уларни ўзгартиш ва шу йўл билан улардан қишлоқ хўжалиги, медицина, технологик жараёнларда кенг миқёсда фойдаланиш микробиологлар олдида турган муҳим масалалардандир.
Эписомалар. Эписомалар хромасомалардан ҳоли бўлган, майда генлар тўпламидир. Улар цитоплазмада эркин ёки бактерия хромасомасига қўшилган ҳолда учрайди.
Эписомалар бактерияларнинг пуштлилик (Ғ), дори моддаларига чидамлилик (R), бактериоциногенлик, колиноциногенлик ва бошқа факторларнинг наслдан-наслга ўтишида иштирок этади. Эписомаларнинг антибиотикларга чидамлилик факторини (R-фактор) биринчи бўлиб япониялик олимлар аниқлаган.
Бактериоциногенлик деганда, бактериал ҳужайрада антибиотикларга қарши моддалар синтезланиш хоссаси тушинилади, бу моддалар бактериоцинлар деб аталади. Масалан: ичак таёқчаси E. coli-колицин, Bact. cerlus -аэроцин, Bac. megaterium-мегацин, E. Restis-тестицин, Staphylococcus aureus-стафилакоккоцин синтезлайди. Улар бактерия ҳужайрасига адсорбцияланади ва бактерияларнинг ҳалокатига сабаб бўлади. Бактериоцинлар продуцентга яқин турадиган бактерияларгагина таъсир этади.
Бир микроорганизмнинг иккинчи микроорганизм билан ривожланиши бизга утган асрлардан бери маълум. Факатгина 1942 йили “антибиотик” термини З. А. Ваксман томонидан фанга киритилди. Хозирги вактда антибиотикларни табиий модда сифатида каралмокда ва уларнинг химиявий модификациясидаги махсулоти паст концентрацияда бактериялар усишига, тубан кузикоринлар, оддий вируслар ва рак хужайралари ривожланишига таъсир килиб, уларнинг ривожланишини камайтиради.
Охирги 40 йил ичида антибиотикларнинг медицинада кулланиши натижасида хар хил улимли эпидемиялар йукотилди. Масалан чума, холера. Бутун дунёда хирургик, тугрук жараёнларида инфекцион касалликларда (масалан тубаркулёз, сепсис, менингит, пневмония) улимкамайди. Бу факатгина ривожланган мамлакатлардагина эмас, балки ривожланаётган мамлакатларда Урта Осиё, Африка, Лотин Америкаси бу касалликларга карши антибиотиклардан фойдаланишади.
Антибиотикларнинг мехнизмини урганиш шуни курсатадики, улар ингичка асбоб сингари айнан у ёки бу хужайра системаси функциясига таъсир килади.
Пенициллин, цефалоспорин ва бошка якин антибиотиклар.
Пенициллин грамм (+) микроорганизмлар (стафилококк, пневмококк, стрептакокк), баъзи грамм (-) организмлар (минингококк, гоногококк) сибир язваси таёкчаси, клостридий, спирохеталарга таъсир килади. Лекин баъзан антибиотиклар аллергик касалликларни ва анафилактик шокни келтириб чикариши мумкин.
Пенициллин молекуласи  лакто-тиазолидинни узида тутади. Пенициллининг биосинтези куйидагича амалга ошади:
L  - аминоадилин кислота кондесацияси L- цистеин ва L-валин бирданига конфигурацияси узгариши трипептидга айланишига олиб келади. Кейинги боскичда  - лактамдан изопенициллин N хосил булади. Натижада пенициллинацилаза ферменти таъсиридаги гидролиз 6- аминопенициллин кислота хосил булишига олиб келади. Охирги ферментация боскичида фенилуксус кислота пенициллин G га айланади. Феноксиуксус кислота таъсирида эса пенициллин V га айланади (феноксиметилпенициллин). Бу иккала антибиотик узок йиллар мобайнида кулланилади.
70-йилларга келиб пенициллин уз ахамиятини йукотди. Шу вактгача ферментатив ва химиявий методи ёрдамида бензилпенициллинни 6- аминопенициллин кислотагача парчалаш йуллари аникланди. Бу йул билан ярим синтетик пенициллин олинди. Бу пенициллин  - лактамазга актив, чидамли ва таъсир килиш чегараси кенг.
1961 йил Е. А. Брахам ва Г. Ньютон микроорганизм экстрактидан Cephalosporium acremonium янги антибиотик цефалоспоринни аниклашди. Бу антибиотик кенг кулланилмади, лекин ундан цефазолин, цефацетрил ва цефанлар синтез килинди.
70 йилларнинг биринчи ярмида актиномицет streptomyces 7-метоксицефалоспориндан ажратиб олинди. 1975 йил нокардицин А антибиотиги аникланган. 1981 йилда монобактамлар, яъни сульфазицин аникланган.  - лактам антибиотикларнинг таъсир килиш механизми бактерия хужайрасининг деворига боглик.

Циклосерин.

Бу антибиотик биринчи булиб 1955 йилда streptomyces orchidaceus ва бошка актиномицетлардан олинган. У узида жуда юкори антибактериал спектор билан ва хайвонларга нисбатан паст захарланишга, лекин одамларда марказий нерв системасига таъсир курсатади. Шунинг учун циклосерин клиникада кам ишлатилади. Циклосерин структураси химиявий метод ва рентгеноструктура анализ ёрдамида аникланган. 1956 йил И. К. Когекков, М. Я. Карпейскин ва Р. М. Хомутовлар ёрдамида циклосериннинг биринчи синтези амалга оширилади. Хозирги вактда шу нарса исботландики, циклосерин 2 та фермент активлигини оширади. Бу ферментлар D- аланил – D – аланинсинтетаза ва пептидигликон хужайра деворидаги аланинрацимазанинг синтезида катнашади.

Тетрациклин.
Тетрациклин антибиотиги медицинада кулланилишида  - лактамдан иккинчи уринда туради. Улар грамм (+) ва купинча грамм (-) бактерияларга, риккеций, микоплазма ва пневмонияга карши курашишда, дизентерия, ганорий, холецистит, минингит ва инфекцион касалликларда кулланилади.
Биринчи тетрациклин антибиотиги 1948 йил Б. Даггером томонидан streptomyces aureofaciens дан ажратиб олинган. Кейинчалик тетрациклиннинг узи билан биргаликда 6 та тури аникланган. Биринчи тетрациклин тузилиши - ауреомицин ва террамицин 1952 йил катта группа америкалик олимлар ёрдамида, шулардан Р. Б. Вудвордон химиявий тажрибалари ёрдамида аникланган кейичалик эса бу антибиотикларнинг тулик структура тузилиши рентгеноструктура анализ ёрдамида аникланди. Барча химикларнинг асосий максади тетрациклиннинг бутун синтезини амалга оширишдан иборат эди. Тетрациклиннинг биринчи синтези СССР да М. М. Шемякин ва М. Н. Колосовалар рахбарлигида 1967 йилда амалга оширилди. Ишлатиладиган моддаларнинг диен конденсацияси хосил булишида ва кейинчалик диендиол 6 та боскич модификациясида ишлатилади. Нитроуксус эфирнинг кондесатланиши, дегидратланиши, тикланиши ва аминогруппаларнинг узини- узи химоя килиши асосан фенол гидроксидининг метилланишига олиб келади. Метилланган цикликнинг гидратланиши натижасида тетрациклин хосил булади. Тетрациклиннинг таъсир килиш механизми хозиргача маълум эмас. 1950 йилда staphylococcus aureus даги оксил синтези хлор тетрациклин специфик ингибитор эканлиги аникланди.

Стрептомицин ва бошка аминогликозид антибиотиклар.

Клиник ишлатилиш буйича антибиотик делигликозидлар группаси -лактам тетрациклинлар ва полеинсиз макролидлардан кейин 4-уринни эгаллайди. Стрептомицин, грамм (-) бактерияларга карши актив булган препаратлар кидириш натижасида топилган.У туберкулёзни даволашда биринчилардан булиб хисобланади. Бошка аминогликозидлар каторида стрептомицин Pseudomonas ва Profeus натижасида келиб чикадиган касалликларга карши ишлатилади.
Аминогликозидлар-куплаб антибиотиклар оиласидан ташкил топган ва уз каторига 100 дан ортик табиий бирикмаларни камраб олади. Бу бирикмалар Streptomyces micromonospora ва Bacillus хамда куплаб полисинтетик аналог каби микроорганизмлардан хосил булади. Уларнинг ухшашлиги молекула таркибида бир ва бир неча оддий ва специфик аминосахридлар билангликозилли 6-аъзоли карбоциклик аминоспирт борлигидир.Интенсив изланишларга карамасдан аминогликозидли антибиотиклар механизми тулик урганилмаган.
Стрептомицин Mg ионлари таъсирида прокариотлар рибосомасининг 30 S суббирлик билан богланади ва умуман эукариотлар рибосомасига таъсир килмайди. Стрептомициннинг максади оксил рибосомасининг S-12 сига таъсир килиш, лекин богланиш процессида S-3, S-5,S-7 ва S-14 оксиллари иштирок этади. Стрептомициннинг рибосома билан узаро алокаси натижасида полипептид боглар хосил килиниш ингибирланиши бошланади. Хужайрасиз системаларда стрептомициннинг хатоли хисобланиш деб номланган генетик код индукция килиш хусусиятига эга. Лекин бу эффект унинг бактериоцит таъсир килишига боглик эмас. Бошка аминогликозидларга камида 2 та жойдан богланиш борлиги курсатилган. Улардан бирини E.coli нинг L-6 50 S кисми оксилни ушлаб туради. Хамда хатоли хисобланиш хусусиятини чакиради.
Хулоса

Кўпгина микроорганизмлар турли физиологик актив моддалар: ферментлар (биологик катализаторлар), витаминлар, аминокислоталар, биологик стимуляторлар, вакциналар ва антибиотикларни синтезлаш хусусиятига эга.

Актиномицетлар: турли замбуруғлар стрептомицин, ауреомицин, неомицин, тетрациклин каби антибиотикларни синтезлайди. Яъни ҳозирги вақтда маълум бўлган антибиотикларнинг 2|3 улушини актиномицетлар синтезлайди. У узида жуда юкори антибактериал спектор билан ва хайвонларга нисбатан паст захарланишга, лекин одамларда марказий нерв системасига таъсир курсатади

А Д А Б И Ё Т Л А Р

1. Мишустин Е.Н., Емцев В.Г. Микробиология. М. Колос, 1987.
2. Шлегель Г. Обшая микробиология. М., 1987.
3. Гусев М.В., Минеева Л.А., Микробиология. М. Изд-во МГУ, 1985
4. Агол В.И., Атабеков И.Г., Тихоненко Т.И., Крилов В.Н. Молекулярная биология вирусов. М. Наука, 1971.
5. Ваҳобов А.Ҳ., Иноғомов М. Микробиология (Маърузалар матни). Тошкент. ТошДУ нашриёти. 1999 й.
6. Ваҳобов А.Ҳ., Иноғомов М. Микробиология ва вирусология асослари. «Ўқитувчи», 1999.
7. Иноғомов М. Микробиология ва вирусология асослари. «Ўқитувчи», 1983.