Учебно-методический комплекс по предмету фармакология для студентов 2-курса педиатрического факультета

2.Максумов М.Н. Фармакология. Учебник. Т., 2006.
3.Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М., 2010 г.
Практическая занятия № 16
Антидепрессанты, соли лития

Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных депрессией. Антидепрессанты усиливают синаптическую нейропередачу. Они повышают количество моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают преимущественно прямое влияние на рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую очередь — норадреналина. Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует импульсивные влечения, половое поведение и смену циклов сна, облегчает засыпание, снижает агрессивность, восприятие боли, ослабляет обсессию и фобию. Норадреналин участвует в поддержании бодрствования и необходим для формирования когнитивных адаптационных реакций. Серотонинергические и адренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические телесные ощущения.

Классификация I. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов
1. Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина
Имизин Амитриптилин 2. Избирательного действия А. Блокирующие нейрональный захват серотонина Флуоксетин Б. Блокирующие нейрональный захват норадреналина Мапротилин
II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) 1. Неизбирательного действия (ингибиторы МАО-А и МАО-В) Ниаламид Трансамин 2. Избирательного действия (ингибиторы МАО-А) Моклобемид
Блокаторы нейронального захвата моноаминов оказывают тимо-аналептическое действие (греч.thymos — душа, настроение, ana — приставка, означающая движение вверх, lepticos — способный воспринимать). У больных депрессией появляется хорошее ровное настроение, возвращаются оптимизм, жизненные цели, исчезают чувство безнадежности и суицидальные мысли.Тимоаналептическое действие наступает через 10 — 15 дней курсового приема антидепрессантов.Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и противорвотным действием. В развитии анальгезии участвует серотонинергическая и адренергическая антиноцицептивная система мозга. Некоторые препараты активируют опиоидные рецепторы. Кроме того, следует учитывать воздействие антидепрессантов на негативный эмоциональный компонент болевого переживания. Амитриптилин и другие антидепрессанты используют в течение 6 нед. При хронических болевых синдромах, сопровождающихся депрессией (мигрень, кардиалгия, боль в спине, злокачественные опухоли).
ИМИПРАМИН оказывает тимоаналептический и регулирующий эффекты. При астено-депрессивном синдроме он действует как психостимулятор, при тревожно-депрессивном синдроме
преобладает противотревожное и седативное влияние. Имипрамин наиболее эффективен при
депрессии в сочетании с астенией, его назначают в первой половине дня в связи с опасностью
бессонницы.
АМИТРИПТИЛИН представляет собой тимоаналептик с седативными свойствами, показан больным с тревожно-депрессивным синдромом. Уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет фазу IV медленного сна, подавляет быстрый сон. Блокирует М-холинорецепторы в ЦНС и периферических холинергических синапсах. Амитриптилин назначают перед сном.
АЗАФЕН близок по психотропной активности амитриптилину, но не блокирует периферические М-холинорецепторы. Применяется для лечения больных депрессией независимо от сопутствующего синдрома (астения, тревога). [3]
Тетрациклический антидепрессант МАПРОТИЛИН обладает тимоаналептическим, противотревожным, психоседативным влиянием, слабо блокирует М-холинорецепторы, a-адренорецепторы и рецепторы гистамина Н1. Показан при тревожно-депрессивном состоянии.
Побочные эффекты неизбирательных блокаторов нейронального захвата следующие:· нарушения со стороны ЦНС — головная боль, беспокойство, тревога, спутанность сознания,дезориентация, бред, галлюцинации, ночные кошмары, атаксия, тремор, парестезия;· кардиотоксичность — ослабление сердечных сокращений, тахикардия, аритмия (антидепрессанты блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику сердца, потенцируютдействие норадреналина на β-адренорецепторы);· ортостатическая гипотензия (антидепрессанты блокируют периферические a1-адренорецепторы);· периферическое М-холиноблокирующее действие — сухость во рту, расширение зрачков,повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации, угнетение перистальтики кишечника,расслабление мочевого пузыря (парадоксально повышается потоотделение).Антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать агранулоцитоз,тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект обусловлен блокадой Н1-рецепторов гистамина в гипоталамусе, что ведет к повышению аппетита. У мужчин возможно нарушение эрекции и эякуляции, установлена связь между приемом амитриптилина и возникновением опухоли семенников, гинекомастии и галактореи.
Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата противопоказаны при эпилепсии, аритмии, сердечной блокаде, миокардите, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, артериальной гипотензии, выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе, декомпенсированном сахарном диабете,заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, беременности, грудном вскармливании.Средства этой группы за исключением азафена и миансерина не назначают при глаукоме, тяжелом запоре, паралитической непроходимости кишечника, аденоме предстательной железы. На фоне антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания.В последние годы удалось создать антидепрессанты, способные избирательно подавлять обратный захват серотонина без существенного влияния на транспорт норадреналина и дофамина. К таким средствам относят флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам и др. Они оказывают тимоаналептическое действие через 6 — 12 нед. курсового назначения, проявляют высокую терапевтическую эффективность при соматизированной тревоге (одышка, тахикардия,потливость, гастроинтестинальные проблемы) у больных депрессией, получающих помощь в общесоматической сети; применяются также при панических и обсессивно-компульсивных расстройствах, социальной фобии, агрессии, импульсивном поведении.
ФЛУВОКСАМИН и ПАРОКСЕТИН уменьшают тревогу и бессонницу при тревожной депрессии и тревожно-фобических расстройствах. ФЛУОКСЕТИН обладает свойствами психостимулятора, является агонистом рецепторов серотонина 5-НТ2, показан больным депрессией,протекающей с заторможенностью, сонливостью, а также при нервной булимии.
ИНГИБИТОРЫ МАО Известно два изофермента МАО: тип А осуществляет окислительное дезаминирование серотонина, норадреналина и адреналина; тип В инактивирует фенилэтиламин и некоторые другие биогенные амины. Субстраты для обоих изоферментов — дофамин, тирамин и триптамин.МАО А функционирует в нейронах, слизистой оболочке кишечника и печени. Изофермент пищеварительного тракта окисляет фенилаланин, тирозин и тирамин пищи. Активность МАО В определяется исключительно в астроцитах.Антидепрессанты — ингибиторы МАО (ИМАО), уменьшая инактивацию серотонина и норадреналина, вызывают накопление этих нейромедиаторов и потенцируют их возбуждающее влияние на рецепторы в лимбической системе, гипоталамусе, ретикулярной формации. Различают ИМАО с необратимым и обратимым действием.Современные антидепрессанты обратимо ингибируют МАО типа А в головном мозге, не влияя на МАО типа В и ферменты периферических тканей. После отмены препаратов активность МАО полностью восстанавливается через 24 ч. Отечественные препараты пиразидол и инказан имеют тетрациклическую структуру, моклобемид — производное морфолина.
Соли лития в основном используют для лечения и профилактики маний
Механизм действия лития неясен. Одна из возможностей связана с его влиянием на токи Na+. Являясь одновалентным катионом, Li+ через быстрые натриевые каналы проходит внутрь клетки, где частично замещает Na+. Однако кинети¬ка ионов лития отличается от таковой ионов натрия. Li+ более медленно выходит, из клеток и нарушает скорость обмена вне- и внутриклеточных ионов натрия, а также распределение К+, что может сказываться на процессе деполяризации. Не исключено и влияние ионов лития на обмен моноаминов. Так, имеются данные, что литий уменьшает высвобождение норадреналина и дофамина[3].
Кроме того, показано, что литий влияет на вторичные передатчики. Установлено, что он блокирует фосфоинозитольный путь и уменьшает образование инози-толтрифосфата и диацилглицерола. Последние, как известно, являются вторичными передатчиками для системы а-адренорецепторов и м-холинорецепторов. Имеются также данные о том, что литий может уменьшать содержание и другого вторичного передатчика — цАМФ (очевидно, за счет ингибирования аденилатциклазы).
При энтеральном введении соли лития хорошо всасываются из тонкой кишки. Распределяются в организме довольно равномерно. Проникают через гематоэнцефалический барьер, хотя и медленно. В спинномозговой жидкости лития содержится в 2 раза меньше, чем в плазме крови. Выделяется литий почками путем фильтрации, 4/5 его реабсорбируется.
Содержание лития в плазме уменьшается на 50% примерно через 24 ч. Скорость его элиминации можно незначительно увеличить повышением в диете содержания натрия хлорида. При уменьшении введения натрия хлорида или избыт точном его выведении литий задерживается в организме, и это может привести к интоксикации (например, при применении мочегонных средств, способствующих выведению ионов натрия, а также при бессолевой диете). Следует учитывать, что в определенных количествах ионы лития в период лактации выделяются молочными железами, что может вызвать интоксикацию ребенка.

________________________________

1.Азизова С.С. Фармакология. Учебник, 2006.
2.Максумов М.Н. Фармакология. Учебник. Т., 2006.
3.Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М., 2010 г.