Toshkent farmatsevtika instituti

Gormonlarning periferik metabolizmi

Gormonlarning turli to`qimalardagi kimyoviy degradatsiyasi maxsus fermentlar yordamida amalga oshiriladi. Bu jarayonlarda ko`pincha jigar, buyraklar, ichaklar, taloq ishtirok etadi.

Katabolizm sodir bo`ladigan organlarda almashinuv jarayonlari davomida aktivatsiya, reaktivatsiya, o`zaro o`zgarish reaktsiyalari kuzatilib, yangi gormonal faollik paydo bo`lishiga sabab bo`ladi.masalan aktivatsiya natijasida sekretsiya qilingan androstendionning 5 α-degidrotestosteronga (yoki androstandiolga), angiotanzin I ni angiotenzin II va III larga aylanishi.
Gipotalamus, jigar va jinsiy organlarda androgenlar estrogenlarga, 17 - oksikortikosteroidlar esa androgenlarga aylanishi mumkin. in vivo sharoitlarda metabolik jarayonlar jadalligining integral ko`rsatkichlari sifatida gormonlarning yarim parchalanish davri (T_1/2) va metabolik klirensi tezligi (SMK – MKT) kattaliklaridan foydalaniladi.
Gormonlarni yarim parchalanish davri - qonga yuborilgan radioaktiv gormon kontsentratsiyasining ikki marta kamayishiga sarf bo`lgan vaqt bilan
o`lchanadi. Metabolik klirens – ma`lum vaqt oralig`ida gormondan tozalangan qon hajmi bilan aniqlanadi (masalan, T_1/2 - T₄ - 5760 min, AKTG - 15-20 min, insulin - 8-10 min, katexolaminlar - 0,5 - 2,5 min).

446

13.11. Neyroendokrin bog`lanishlar
Organizmning tashqi va ichki holati haqidagi axborot nerv sistemasiga o`tkaziladi va unga javoban periferik to`qima va organlarga boshqaruvchi signallar yuboriladi. Boshqarish vazifasini nerv sistemasi bilan birgalikda endokrin sistema ham bajaradi. Bosh miya nerv impulslari ta`sirida gipotalamusda hosil bo`lgan neyropeptidlar gipofizar trop gormonlari ishlab chiqarishini boshqaradi. Trop gormonlari o`z navbatida periferik gormonlar sekretsiyasini boshqaradi. Periferik bez gormonlarini ishlab chiqarilishi va sekretsiyasi uzluksiz amalga oshib, ularni ma`lum miqdori doimo qonda bo`lishini ta`minlaydi. Keltirilgan jarayon o`z –
o`zini boshqarish mexanizmi asosida ishlaydi. Organizmda hosil bo`lgan

metabolitlar ham markaziy yoki periferik gormonlar sekretsiyasiga

ta`sir

ko`rsatadi.

Gipotalamus–endokrin

sistеmasining

boshqaruvchi

markazi

hisoblanib,

markaziy

nеrv sistеmasi

orqali

kеlayotgan signalni

qabul

qiladi

va

intеgratsiyalaydi. Olingan signalga

javoban

gipotalamus

qator

boshqaruvchi

nеyropеptid gormonlarini ishlab chiqaradi va ular gipofizni oldi qismiga

o`tadi.

Har qaysi

gipotalamik gormon

gipofiz oldi qismi gormoni orqali birorta periferik

gormonni

ishlab chiqarilishini tеzlashtiradi yoki tormozlaydi. Buning

uchun

gipofiz gormonlari

qonga

o`tib,

zarur bo`lgan

endokrin

bеziga yеtib

boradi

(masalan,

oshqozon

osti bеziga,

qalqonsimon

bеziga

yoki jinsiy

bеzlarga) va

gormon sеkrеtsiyasiga ta`sir etadi.

Natijada

ishlab chiqarilgan gormon qon orqali to`qima hujayralarini

tashqi

yoki ichki

qismida

joylashgan

gormon rеtsеptoriga ta`sir etadi va o`z ta`sirini

amalga oshiradi.

Endokrin

sistеmalarning

funktsional

faolliklari,

bog`lanish

printsipida

ishlovchi mеxanizmlar yordamida

sеkrеtsiyani

uzluksiz

ta`minlaydi. Demak,

gormonlar nishon hujayralar orqali u yerdagi modda almashinuvini tegishli ravishda o`zgartiradi. O`z vazifasini bajarib bo`lgan gormon maxsus fermentlar ta`sirida parchalanadi.

447

13.12. Gormonlarning hujayralarga ta`sir etish mexanizmlari

Organizmda modda almashinuvi boshqarilishida kuzatiladigan tashqi va ichki muhit o`zgarishlari gipotalamusda maxsus biologic faol birikmalar ishlab chiqarilishini stimullab, gipofizga ta`sir etishi natijasida periferik bezlarda gormonlar sintezlanishiga sabab bo`ladi.

Qonga o`tgan gipotalamus rilizing faktorlari gipofiz tropinlari orqali barcha ichki sekretsiya bezlarining hujayralariga to`g`ridan –to`g`ri ta`sir etib, gormonlar sintezini faollashtiradi. Alohida olingan har bir gormonning tanlab ta`sir etadigan organ, to`qima va hujayralariga, nishon organ, nishon to`qima, nishon hujayra yoki gormonkompetent strukturalar deyiladi. Organizmning qolgan strukturalarini «nishon bo`lmagan» yoki gormonrezistent strukturalar deyiladi. Masalan, ta`sirlanish darajasiga ko`ra skelet mushaklari, ichak, taloq estrogenga nisbatan «nishon bo`lmagan» organlar. Organizm strukturalari gormonlar keltirib chiqaradigan reaktsiyalar bo`yicha yana gormonlarga bog`liq va gormonlarga bog`liq bo`lmagan reaktsiya soniga qarab, poli- va oligokompetent organlarga bo`linadi.
Gormonlarni ta`sirchan hujayralarda to`planishi nishon hujaryralaridagi gormon retseptorlari tomonidan amalga oshiriladi (sitoretseptorlar). Har bir gormonni o`ziga mos oqsilli retseptor bilan bog`lanishi nokovalent qaytar reaktsiya. Estrogen, androgen, glyukagon, insulin, AKTG va boshqalarning alohida retseptorlari aniqlangan. Gormon - retseptor kompleksi vaqt oralig`ida - birlamchi; gormonni kompetent hujayra bilan tanlab ta`sir qilishi, hujayrani boshqa funktsiyalariga bog`liq bo`lmagan holda namoyon bo`ladi (energiya almashinuvi jadalligi; RNK, DNK, oqsillar sintezi; sitoskelet holati va b). Retseptorlik oqsili bo`lmagan hujayralar gormonning fiziologik kontsentratsiyalari ta`siriga nisbatan kam beriluvchan (rezistent) bo`ladi. Retseptorlar endokrin funktsiyaning o`ziga mos periferik vakillari bo`lib, hujayrada gormonal signalni qabul qilinishi, o`tkazilishi va ta`sirini namoyon bo`lishini ta`minlaydi. Butun organizm tilida gormonlar - sistemali hujayra signallari; retseptorlar - akkumulyatorlar –

448

gormonlar ta`sirini o`tkazuvchi vositachilar, tashqi - signalni hujayra metabolizmi tiliga tarjima qiladilar. Hujayra tilida retseptorlar - hujayra metabolizmning regulyator (boshqaruvchi) oqsillaridir. Retseptor bo`lmasa gormonni fiziologiki effekt namoyon bo`lmaydi.
Retseptor oqsillarini hujayrada joylashuviga ko`ra gormonal retseptsiya ikkita asosiy turga bo`linadi: 1) hujayra ichi - steroid va tireoid gormonlar retseptsiyasi: 2) membranali (yuzaki) - oqsil - peptidli gormonlar va katexolaminlar retseptsiyasi.
Demak, endokrin bеzlarida ishlab chiqarilgan gormonlar qondagi maxsus transportlovchi plazma oqsillari bilan bog`lanib (yoki ba`zi hollarda qon hujayrasiga adsorbtsiyalanib), pеrifеrik to`qimalarga yеtkaziladi va ulardagi modda almashinuv funktsiyalariga o`z ta`sirlarini rеtsеptorlar orqali ko`rsatadilar. Gormonlarga nisbatan yuqori sezuvchanlikka ega hujayra, to`qima va organlar nishon hujayra, organ, va to`qima hisoblanadi.
Retseptor oqsillarining hujayrada joylashishiga ko`ra gormonlar retseptsiyasi uchta asosiy turga bo`linadi:
Membranali (yuzaki) - oqsil - peptidli gormonlar va katexolaminlar retseptsiyasi.
Membrana– hujayra ichi - steroid va tireoid gormonlar retseptsiyasi
Sitozolli

Retseptsiyaning hujayra ichi turida gormonlar plazmatik membrana orqali hujayra ichiga oson o`tib, hujayra ichidagi retseptorlar bilan o`zaro bog`lanadi. Bu turdagi gormon - retseptor komplekslarining aktseptor qismlari yadro xromatiniga joylashgan.

449

Retseptsiyaning membranali turiga ko`ra, hujayra ichiga qiyin o`tadigan va hujayra yuzasi boylab ta`sir ko`rsatadigan gormonlar membrana retseptorlari bilan o`zaro bog`lanadi. Bu turdagi gormon - retseptor komplekslari uchun aktseptor qismlar plazmatik membranalarda joylashgan. Masalan, adenilatsiklaza fermenti siklik adenozinmonofosfat (sAMF) mediatorlari hosil bo`lishini, «sekinlashgan» Ca - kanallari gormon ta`siri vositachisi – Ca²⁺ kationlarini hujayra ichiga osonlashgan diffuziyasini; spetsifik peptidazalar - regulyatorli glikopeptidlar hosil bo`lishini ta`minlaydi. Ushbu sharoitda gormonlar effekti tezlikda namoyon bo`ladi. Shu usulda prostaglandinlar, kininlar, gistamin, atsetilxolin, serotonin, ba`zi hujayralarga glyukoza, aminokislotalar ta`sir ko`rsatadi. Yuqoridagilarning retseptorlari plazmatik membranada joylashgan bo`lsa, steroid gormonlarining hujayra ichi retseptorlari hujayraning eruvchan qismida (sitozolda), tireoid gormonlarining retseptorlari esa - yadro, mitoxondriyalar va sitozolda joylashgan. Insulin yoki STGni qisman plazmatik membrana orqali o`tishi va hujayra ichida ta`sir qilishini istisno qilib bo`lmaydi. Boshqa tomondan, steroid va tireoid gormonlarining erta effektlari sAMF vositasida namoyon bo`lishi mumkin.
Insulin retseptori - tetramerli glikoproteid bo`lib, 2 ta α (mol. massasi ≈ 125000) va 2 ta β (mol. massasi ≈ 90000) subbirliklardan iborat. Bu subbirliklar disulfid ko`prikchalar bilan bog`langan, gormonga nisbatan yuqori spetsifik tanlash xususiyatiga ega.
Retseptor oqsillari tabiiy va sintetik gormonlar hamda ular antogonistlarining ma`lum bir guruhini ham bog`lash xususiyatiga ega. Masalan, estrogen retseptorlari biologik faol estrogenlar va antiestrogenlarni (kliorifen va b.) bog`lab, androgen va progestinlarni bog`lamaydi. Glyukagon retseptori glyukagon va uning ba`zi analoglarini bog`laydi, lekin adrenalin, insulin va boshqalarni bog`lamaydi. Retseptor molekulalarini ma`lum turdagi gormonlar bilan tanlab ta`sir qilishi, hujayrani gormonal birikmalarni birlamchi tanishni ta`minlaydi.
Retseptorlarning muhim belgisi – bog`lash hajmini chegaralanganligidir. Shunga ko`ra, bog`lash joylari kontsentratsiyasi kichik bo`lgan retseptorlar mos keluvchi gormonlar guruhi bilan oson to`yinadi. Har bir retseptor molekulasiga

450

faqat bitta bog`lash joyi mos keladi (n=1). Retseptor molekulalari kontsentratsiyasi 10<sup>-14</sup>–10<sup>-1</sup> mol/mg sitozol, yadro yoki membrana oqsillariga teng yoki taxminan bitta hujayraga 50-30000 ta bog`lar to`g`ri keladi.
Retseptor oqsillari faqat nishon hujayralarida bo`lib, kontsentratsiyasi hujayraning ma`lum guruh gormonlarini sezish darajasiga mos keladi. Gormonlarning farmakologik effektlari faqat ularning retseptorlar bilan bog`lanishida emas, balki hujayralarning turli noretseptor oqsillari bilan o`zaro ta`sirlanishi natijasida ham yuzaga kelishi mumkin degan taxminlar ham bor. Xoloretseptorning (to`liq retseptorning) gormon bog`lovchi faolligini to`liq namoyon bo`lishida intakt sulfgidril guruhlar, membrana retseptorlari uchun esa Mg<sup>2+</sup> va Mn<sup>2+</sup> ionlarini ishtirok etishi aniqlangan.
Hozirgi vaqtda membrana retseptorlarining ikkita asosiy tipi va ularga mos ravishda gormonal signalni o`tkazadigan va kuchaytiradigan ikkita asosiy hujayra ichi mediatorlari aniqlangan: 1) adenilattsiklaza sistemasi gormonal vositachi – sAMFni ishlab chiqaradi; 2) «sekinlashgan» Ca - kanallari identifikatsiya qilinmagan transmembrana oqsillarini, boshqa gormonal vositachi - Ca²⁺ ionlarini hujayra ichiga ko`p miqdorda kirishini ta`minlaydi. Bu yo`llar bir-biriga bog`liq bo`lmagan holda yoki o`zaro yaqin bog`langan holatda bajarilishi mumkin.
Gormonga bog`liq adenilattsiklaza fermenti turli gormonlar ta`sirini qabul qilsa, boshqa gormonlarning retseptorlari ko`plik formada va spetsifik bo`ladi.
Membranada joylashgan lipidlar, ayniqsa fosfolipidlar transmembranali o`zaro bog`lanishning asosiy guruhi bo`lib xizmat qilishi mumkin. Lipidli komponentlarning tarkibi, yopishqoqligi, fazoviy holati (suyuq yoki qattiq kristallik), adenilattsiklaza sistemasining harakatchanligiga va oqsil komponentlarining xossalariga ta`sir qilishi mumkin. Transmembranali aloqa mexanizmi adenilattsiklaza fermentini faolllanishiga olib keladi. Bu ferment Mg<sup>2+</sup> ishtirokida ATFni sAMFga aylantiradi. Bunda retseptor bilan bog`langan bitta gormon molekulasi 500 tagacha sAMF molekulalari hosil bo`lishiga yordam beradi. Adenilatsiklaza faolligi sitozoldagi fosfodiesteraza faolligiga ham bog`liq,

451

chunki fosfodiesteraza ta`sirida sAMF parchalanib, atsiklik 5` - AMF hosil bo`ladi.
Fosfodiesteraza faolligi insulin, STG kabi gormonlar tomonidan boshqariladi.
sAMF hujayraning polifunktsional aktseptori bo`lgani uchun uning ta`sirida sintezlangan proteinkinazalar ko`p sonli effektlarga vositachilik qiladi va asosan, sintezlangan oqsillarning kimyoviy modifikatsiyasi ko`rinishida namoyon bo`ladi (fosforilaza, lipaza fermentlarining faollanishi). Bu vaqtda sAMF darajasida
boshlangan gormonal signal 102 martagacha, sAMFga bog`liq proteinfosfokinazalar faollanishi darajasida 104 martaga kuchayadi. Proteinkinazalar effekti gormonal signalni 108 martagacha kuchaytirishi mumkin.