Республика узбекистан министерство высшего и среднего специального образования

Метаболизм пуринов
Пурины важны для всех живых организмов. Они необходимы для синтеза нуклеиновых кислот, белков и других метаболитов, а также для энергоемких реакций. Учитывая высокую скорость размножения или производства яиц, паразиты нуждаются в высокоактивном синтезе нуклеиновых кислот, что требует доставки большого количества незаменимых пуриновых нуклеотидов . В общем, пуриновые нуклеотиды могут быть синтезированы de novo и/или путями «восстановления». Путь de novo использует простые соединения для синтеза различных пуриновых нуклеотидов. С другой стороны, пути восстановления представляют собой пути рециркуляции, при которых клетка может удовлетворить свои потребности в пуринах за счет эндогенных и/или экзогенных источников предварительно образованных пуринов. В резком отличие от хозяина все изученные паразиты, за исключением нематод Angiostrongylus cantonensis [Wong, Ko, 1979] и Metastrongylus apri [Wong, Yeung, 1981], а также полифага Acanthamoeba [Ogbunude, Baer, ​​простейшие] . 1993a], A. astronyxis и A. castellani [Hassan and Coombs, 1986a], de novo неспособны к биосинтезу пуринов и зависят от путей восстановления для удовлетворения своих потребностей в пуринах [Perrotto et al., 1971; Марр и др., 1978; Бунлаянгур и др., 1980; Беренс и др., 1981; Ван и Симашкевич, 1981; Гуттеридж и Дэвис, 1981 г.; Сенфт и Крэбтри, 1983 г.; Фиш и др., 1982а и б; Шварцман и Пфефферкорн, 1982 г.; Миллер и Линдстед, 1983 г.; Ван и др., 1983; Ван К.С. и Олдритт, 1983 г .; Лафон и Нельсон, 1985 г.; Дови и др., 1984]. Кроме того, из-за большого филогенетического разделения между хозяином и паразитом в ряде случаев имеется достаточная разница между соответствующими ферментами, доставляющими пурины от хозяина и паразита, для образования специфических ингибиторов или «деструктивных субстратов». паразитарные ферменты. Кроме того, существенны особенности транспорта пуринов, являющегося первой стадией восстановления пуринов, между паразитами и их хозяевами-млекопитающими. показана дифференциация. Следовательно, переносчики и ферменты, ответственные за сохранение пуринов в паразитах, представляют собой превосходные потенциальные мишени для химиотерапии против этих организмов [10].
Паразиты могут быть лишены пуринов путем избирательного блокирования или разрушения и спасения пурина с помощью одного или нескольких доступных аналогов пурина, синтезированных для лечения рака и вирусных инфекций. В частности, переносчики или аналоги ферментов, участвующие в метаболизме восстановления пуринов у паразитов, являются потенциальными химиотерапевтическими агентами с высокой селективностью. Кроме того, аналоги, которые избирательно и/или предпочтительно метаболизируются до токсичных нуклеотидов в паразите, действуют как «деструктивные субстраты» и проявляют селективную токсичность в отношении паразитов. В обоих случаях отсутствие биосинтеза пуринов de novo и полная зависимость от удержания пуринов делают паразита особенно чувствительным к обеим стратегиям и приводят к селективной токсичности против паразитов. Однако было предпринято несколько попыток воспользоваться этими замечательными различиями между паразитами и их хозяевами. Тем не менее показана целесообразность использования одного или нескольких уже химиотерапевтических аналогов пуринов в качестве потенциальных противопаразитарных средств, нарушающих метаболизм нуклеотидов, при лечении некоторых паразитарных заболеваний, в том числе малярии [Gati et al., 1987; Gero et al., 1988 и 1989], шистосомоз [Jaffe, 1975; Сенфт и Крэбтри, 1983 г.; Эль Куни и др., 1983, 1985, 1987 и 1989 годы; Баер и др., 1988; el Kouni, 1991], трипаносомоз [Avila, Avila, 1981; Огбунуде, Икедиоби, 1982б; Авила и др., 1983; Berens et al., 1984], лейшманиоз [Berman et al., 1983; Питерс и др., 1980; Walton et al., 1983] и токсоплазмоз [Pfefferkorn and Pfefferkorn, 1976; Люфт, 1986; Эль-Куни и др., 1999]. [11]
В этом обзоре мы попытаемся обсудить более широкие аспекты различий между транспортом, метаболическими путями и специфическими свойствами ферментов, участвующих в метаболизме пуринов у паразитов по сравнению с их хозяином-млекопитающим. Выявление различий между паразитами и метаболизмом пуринов у их хозяев не только дает общую информацию о метаболизме изучаемого паразита, но также помогает определить потенциальные мишени для лечения паразитарных заболеваний одним или несколькими уже присутствующими химиотерапевтическими пуринами. аналоги. Важность различий в транспорте пуринов и спасательном метаболизме между паразитом и его хозяином была подчеркнута открытием того факта, что мощные ингибиторы транспорта нуклеозидов у млекопитающих не ингибируют существенно абсорбцию нуклеозидов в шистосомах [el Counie et al., 1983 et al. Куни и Ча, 1987]. На основании этих результатов был разработан успешный антишистосомный химиотерапевтический режим .
Нуклеотиды являются вездесущими компонентами жизни и активно участвуют во многих биохимических реакциях. Напомним, что АТФ является «энергетической валютой» клетки, уридиннуклеотидные производные углеводов являются обычными промежуточными звеньями в клеточной трансформации углеводов (глава 23), а биосинтез фосфолипидов осуществляется цитозиновыми нуклеотидными производными (глава 25). В главе 33 мы видим, что ГТФ служит непосредственным источником энергии, контролирующим эндогенные реакции синтеза белка. Большинство коферментов (например, коферменты А, НАД, НАДФ и ФАД) являются производными нуклеотидов. Нуклеотиды также участвуют в регуляции метаболизма, реагируя на относительные концентрации АМФ, АДФ и АТФ, основных ферментов опосредованного метаболизма (наилучшим примером здесь является ПФК; см. главу 19). Кроме того, циклические производные пуриновых нуклеотидов, цАМФ и цГМФ, не играют никакой роли, кроме регуляции метаболизма. Наконец, нуклеотиды представляют собой мономерные единицы нуклеиновых кислот. Дезоксинуклеозидтрифосфаты (dNTP) и нуклеозидтрифосфаты (NTP) служат непосредственными субстратами для биосинтеза ДНК и РНК соответственно (см. Часть IV, Передача данных). Биосинтез белка невозможен без РНК; Без синтеза ДНК генетический материал не будет воспроизводиться, и деление клеток не произойдет [12].