Reja: I. Kirish II. Asosiy qism 1 Biologik ma'lumotlar bazasi Entsiklopediya

2.3 Protein transportini tahrirlash
Ko'pgina oqsillar hujayraning sitozoldan tashqari boshqa qismlari uchun mo'ljallangan va keng ko'lamli signal ketma-ketliklari yoki (signal peptidlari) oqsillarni ular bo'lishi kerak bo'lgan joyga yo'naltirish uchun ishlatiladi. Prokaryotlarda bu hujayraning cheklangan bo'linishi tufayli oddiy jarayondir. Biroq, eukaryotlarda oqsilning to'g'ri organellaga etib borishini ta'minlash uchun turli xil maqsadli jarayonlar mavjud.
Barcha oqsillar hujayra ichida qolmaydi va ularning ko'plari eksport qilinadi, masalan, ovqat hazm qilish fermentlari, gormonlar va hujayradan tashqari matritsa oqsillari. Eukariotlarda eksport yo'li yaxshi rivojlangan va bu oqsillarni eksport qilishning asosiy mexanizmi endoplazmatik retikulumga ko'chirish, keyin esa Golji apparati orqali tashishdir. [29] [30]
Gen ekspressiyasini tartibga solish genning funktsional mahsulotining miqdori va paydo bo'lish vaqtini nazorat qilishni anglatadi. Ekspressiyani nazorat qilish hujayraga o'z navbatida kerak bo'lganda kerakli gen mahsulotlarini ishlab chiqarishga imkon berish uchun juda muhimdir, bu hujayralarga o'zgaruvchan muhitga, tashqi signallarga, hujayraning shikastlanishiga va boshqa ogohlantirishlarga moslashish uchun moslashuvchanlikni beradi. Umuman olganda, gen regulyatsiyasi hujayraning barcha tuzilishi va funktsiyalari ustidan nazoratini ta'minlaydi va hujayralar differentsiatsiyasi, morfogenez va har qanday organizmning ko'p qirrali va moslashuvchanligi uchun asosdir.
Genlarning qanday tartibga solinishiga qarab, ularning turlarini tavsiflash uchun ko'plab atamalar qo'llaniladi, ularga quyidagilar kiradi:

• 
  A konstitutsiyaviy gen fakultativ gendan farqli ravishda doimiy ravishda transkripsiya qilinadigan gen bo'lib, faqat kerak bo'lganda transkripsiya qilinadi.
  
• 
  A uy xo'jaligi geni asosiy hujayra funktsiyasini ta'minlash uchun zarur bo'lgan gendir va shuning uchun odatda organizmning barcha hujayra turlarida ifodalanadi. Misollar aktin, GAPDH va ubiquitinni o'z ichiga oladi. Ba'zi uy xo'jaligi genlari nisbatan doimiy tezlikda transkripsiya qilinadi va bu genlar boshqa genlarning ifoda tezligini o'lchash uchun tajribalarda mos yozuvlar nuqtasi sifatida ishlatilishi mumkin.
  
• 
  A fakultativ gen konstitutsiyaviy gendan farqli ravishda faqat kerak bo'lganda transkripsiyalangan gendir.
  
• 
  An induksiyalangan gen ifodasi atrof-muhit o'zgarishiga javob beradigan yoki hujayra siklidagi pozitsiyaga bog'liq bo'lgan gendir.
  

DNK-RNK transkripsiyasi bosqichidan proteinning translatsiyadan keyingi modifikatsiyasigacha bo'lgan har qanday gen ekspresyon bosqichi modulyatsiya qilinishi mumkin. Yakuniy gen mahsulotining barqarorligi, u RNK yoki oqsil bo'ladimi, genning ifoda darajasiga ham hissa qo'shadi - beqaror mahsulot past ifoda darajasiga olib keladi. Umuman olganda, gen ifodasi DNK [33] transkripsiyasi va RNK translatsiyasiga birgalikda ta'sir ko'rsatadigan molekulalar o'rtasidagi o'zaro ta'sirlarning soni va turidagi o'zgarishlar [31] orqali tartibga solinadi [32]. [34]
Gen ifodasi muhim bo'lgan ba'zi oddiy misollar:

• 
  Insulin ifodasini nazorat qilish, shuning uchun u qon glyukozasini tartibga solish uchun signal beradi. ayol sut emizuvchilarda o'z ichiga olgan genlarning "dozasini oshirib yuborish" ning oldini olish uchun. ifoda darajalari eukaryotik hujayra sikli orqali progressiyani nazorat qiladi.
  

Transkripsiyani tartibga solish Tahrirlash
Transkripsiyani tartibga solish genetik ta'sirning uchta asosiy yo'nalishiga bo'linishi mumkin (nazorat omilining gen bilan to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'siri), boshqaruv omilining transkripsiya mexanizmi bilan modulyatsiyali o'zaro ta'siri va epigenetik (transkripsiyaga ta'sir qiluvchi DNK tuzilishidagi ketma-ket o'zgarishlar) .
DNK bilan to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qilish oqsilning transkripsiya darajasini o'zgartiradigan eng oddiy va eng to'g'ridan-to'g'ri usuldir. Genlar ko'pincha kodlash hududi atrofida transkripsiyani tartibga solishning o'ziga xos funktsiyasi bilan bir nechta oqsillarni bog'laydigan joylarga ega. DNKni tartibga soluvchi bog'lanish joylarining ko'plab sinflari mavjud, ular kuchaytirgichlar, izolyatorlar va susturucular deb nomlanadi. Transkripsiyani tartibga solish mexanizmlari juda xilma-xildir, RNK polimeraza uchun DNKdagi asosiy bog'lanish joylarini blokirovka qilishdan tortib, faollashtiruvchi rolini o'ynash va RNK polimeraza bog'lanishiga yordam berish orqali transkripsiyani rag'batlantirishgacha.
Transkripsiya omillarining faolligi hujayra ichidagi signallar orqali qo'shimcha ravishda modulyatsiya qilinadi, bu esa oqsilni translatsiyadan keyingi modifikatsiyaga olib keladi, shu jumladan fosforlangan, atsetillangan yoki glikozillangan. Ushbu o'zgarishlar transkripsiya omilining bevosita yoki bilvosita promotor DNK bilan bog'lanishi, RNK polimerazasini jalb qilish yoki yangi sintez qilingan RNK molekulasini cho'zish qobiliyatiga ta'sir qiladi.
Eukariotlardagi yadro membranasi transkripsiya omillarini ularning yadroda bo'lish muddati bo'yicha keyingi tartibga solishga imkon beradi, bu ularning tuzilishidagi teskari o'zgarishlar va boshqa oqsillarni bog'lash orqali tartibga solinadi. [35] Atrof-muhit stimullari yoki endokrin signallar [36] tartibga soluvchi oqsillarning modifikatsiyasiga olib kelishi mumkin [37] hujayra ichidagi signallar kaskadlarini keltirib chiqaradi [38], bu esa gen ekspressiyasini tartibga solishga olib keladi.
So'nggi paytlarda DNK ketma-ketligiga xos bo'lmagan ta'sirlarning transkripsiyaga sezilarli ta'siri borligi ma'lum bo'ldi. Ushbu ta'sirlar epigenetik deb ataladi va DNKning yuqori tartibli tuzilishi, ketma-ket bo'lmagan o'ziga xos DNK bog'lovchi oqsillari va DNKning kimyoviy modifikatsiyasini o'z ichiga oladi. Umuman olganda, epigenetik ta'sirlar DNKning oqsillarga kirishini o'zgartiradi va shuning uchun transkripsiyani modulyatsiya qiladi.
Eukariotlarda giston kodi tomonidan boshqariladigan xromatinning tuzilishi evromatin va heteroxromatin sohalarida genlarning ifodalanishiga sezilarli ta'sir ko'rsatadigan DNKga kirishni tartibga soladi.
Sutemizuvchilar transkripsiyasida kuchaytirgichlar, transkripsiya omillari, vositachi kompleksi va DNK halqalari
Sutemizuvchilarda gen ekspressiyasi ko'plab sis-regulyatsiya elementlari, shu jumladan DNKning yuqori oqimida (sezgi zanjirining 5' mintaqasi tomon) genlarning transkripsiya boshlang'ich joylari yaqinida joylashgan yadro promotorlari va promotor-proksimal elementlar bilan tartibga solinadi. Boshqa muhim cis-regulyatsiya modullari transkripsiyani boshlash joylaridan uzoqda joylashgan DNK mintaqalarida lokalizatsiya qilingan. Bularga kuchaytirgichlar, susturucular, izolyatorlar va bog'lovchi elementlar kiradi. [39] Ushbu elementlar turkumi orasida kuchaytirgichlar va ular bilan bog'liq transkripsiya omillari gen ekspressiyasini tartibga solishda etakchi rolga ega. [40]
Kuchaytiruvchilar - genomning asosiy gen tartibga soluvchi elementlari bo'lgan hududlari. Kuchaytiruvchilar hujayra turiga xos genlarni ifodalash dasturlarini boshqaradilar, ko'pincha maqsadli genlarning promouterlari bilan jismoniy yaqin bo'lish uchun uzoq masofalar bo'ylab aylanish orqali. [41] Har biri koʻpincha maqsadli genlaridan uzoqda joylashgan oʻnlab yoki yuz minglab nukleotidlardan iborat boʻlgan bir nechta kuchaytirgichlar maqsadli gen promotorlariga bogʻlanadi va umumiy maqsadli gen ekspressiyasini nazorat qilish uchun bir-biri bilan muvofiqlashadi. [41]
Chapdagi sxematik rasmda maqsadli genning promouteri bilan yaqin jismoniy yaqinlashish uchun aylanib yuruvchi kuchaytirgich ko'rsatilgan. Halqa konnektor oqsilining dimeri (masalan, CTCF yoki YY1 dimeri) tomonidan barqarorlashtiriladi, dimerning bir a'zosi kuchaytirgichda o'zining bog'lash motiviga bog'langan va boshqa a'zosi promouterda bog'lanish motiviga bog'langan (masalan, YY1 bilan ifodalanadi). rasmda qizil zigzaglar). [42] Hujayra funktsiyasining bir necha o'ziga xos transkripsiya omillari (inson hujayrasida 1600 ga yaqin transkripsiya omillari [43]) odatda kuchaytirgich [44] va bu kuchaytirgich bilan bog'langan transkripsiya omillarining kichik kombinatsiyasi bilan bog'lanadi. DNK halqasi orqali promotorga, maqsadli genning transkripsiya darajasini boshqaradi. Mediator (odatda o'zaro ta'sir qiluvchi tuzilishdagi 26 ga yaqin oqsildan iborat kompleks) kuchaytiruvchi DNK bilan bog'langan transkripsiya omillaridan tartibga soluvchi signallarni to'g'ridan-to'g'ri promotorga bog'langan RNK polimeraza II (pol II) fermenti bilan bog'laydi. [45]
Kuchaytirgichlar faol bo'lganda, odatda DNKning ikkala zanjiridan RNK polimerazalari ikki xil yo'nalishda harakat qilib, rasmda ko'rsatilganidek, ikkita eRNK hosil qiladi. [46] Faol bo'lmagan kuchaytirgich faol bo'lmagan transkripsiya omili bilan bog'lanishi mumkin. Transkripsiya omilining fosforillanishi uni faollashtirishi mumkin va faollashtirilgan transkripsiya omili keyinchalik u bog'langan kuchaytirgichni faollashtirishi mumkin (rasmda kuchaytirgichga bog'langan transkripsiya omilining fosforillanishini ifodalovchi kichik qizil yulduzga qarang). [47] Faollashtirilgan kuchaytirgich maqsad genidan xabarchi RNK transkripsiyasini faollashtirishdan oldin RNK transkripsiyasini boshlaydi. [48]
Transkripsiyani tartibga solishda DNK metilatsiyasi va demetilatsiyasi Tahrir
DNK metilatsiyasi gen ekspressiyasiga epigenetik ta'sir ko'rsatishning keng tarqalgan mexanizmi bo'lib, bakteriyalar va eukaryotlarda kuzatiladi va irsiy transkripsiyani o'chirish va transkripsiyani tartibga solishda rol o'ynaydi. Metillanish ko'pincha sitozinda sodir bo'ladi (rasmga qarang). Sitozinning metillanishi asosan dinukleotidlar ketma-ketligida sodir bo'ladi, bu erda sitozindan so'ng guanin, CpG joylashadi. Inson genomidagi CpG saytlari soni 28 millionga yaqin. [49] Hujayra turiga qarab, CpG saytlarining taxminan 70% metillangan sitozinga ega. [50]
DNKdagi sitozinning metilatsiyasi gen ekspressiyasini tartibga solishda katta rol o'ynaydi. Genning promotor hududidagi CpG ning metilatsiyasi odatda gen transkripsiyasini [51] bostiradi, gen tanasida CpG ning metilatsiyasi esa ifodani oshiradi. [52] TET fermentlari metillangan sitozinlarning demetilatsiyasida markaziy rol o'ynaydi. TET fermenti faolligi bilan gen promotoridagi CpGlarning demetilatsiyasi genning transkripsiyasini oshiradi.
O'rganish va xotirada transkripsiyani tartibga solish Tahrirlash
Sichqonchada kontekstli qo'rquvni tartibga solish (CFC) og'riqli o'rganish tajribasidir. CFCning bir epizodi umr bo'yi qo'rqinchli xotiraga olib kelishi mumkin. [54] CFC epizodidan so'ng, sitozin metilatsiyasi kalamushning hipokampus neyron DNKsidagi barcha genlarning taxminan 9,17% promotor hududlarida o'zgaradi. [55] Hipokampus yangi xotiralar dastlab saqlanadigan joy. CFCdan so'ng 500 ga yaqin genlar transkripsiyani kuchaytirdi (ko'pincha promotor mintaqadagi CpG saytlarining demetilatsiyasi tufayli) va 1000 ga yaqin genlar transkripsiyani kamaytirdi (ko'pincha promotor mintaqadagi CpG joylarida yangi hosil bo'lgan 5-metilsitozin tufayli). Neyronlar ichidagi induktsiyalangan va repressiya qilingan genlarning namunasi kalamush miyasining hipokampusida ushbu o'quv hodisasining birinchi vaqtinchalik xotirasini shakllantirish uchun molekulyar asos bo'lib xizmat qiladi. [55]
Xususan, miyadan olingan neyrotrofik omil geni (BDNF) "o'rganuvchi gen" sifatida tanilgan. [56] CFC dan keyin yuqori tartibga solindi BDNF genning ma'lum ichki promouterlarining CpG metilatsiyasining pasayishi bilan bog'liq bo'lgan gen ifodasi va bu o'rganish bilan bog'liq edi. [56]
Saraton kasalligida transkripsiyani tartibga solish
Ko'pgina gen promotorlari ko'plab CpG joylariga ega CpG orolini o'z ichiga oladi. [57] Agar genning ko'plab promotor CpG joylari metillangan bo'lsa, gen jim bo'ladi. [58] Kolorektal saratonlarda odatda 3 dan 6 gacha haydovchi mutatsiyalari va 33 dan 66 gacha avtostop yoki yo'lovchi mutatsiyalari mavjud. [59] Biroq, transkripsiyani o'chirish saraton rivojlanishiga olib keladigan mutatsiyadan ko'ra muhimroq bo'lishi mumkin. Masalan, yo'g'on ichak saratonida 600 dan 800 gacha genlar CpG oroli metilatsiyasi orqali transkripsiyaviy ravishda o'chiriladi (saratonda transkripsiyani tartibga solishga qarang). Saratondagi transkripsiyaviy repressiya boshqa epigenetik mexanizmlar, masalan, mikroRNKlarning o'zgarishi bilan sodir bo'lishi mumkin. [60] Ko'krak bezi saratonida BRCA1 transkripsiyaviy repressiyasi BRCA1 promotorining gipermetilatsiyasiga qaraganda, mikroRNK-182 haddan tashqari ko'payishi bilan tez-tez sodir bo'lishi mumkin (qarang: Ko'krak va tuxumdonlar saratonida BRCA1 ning past ifodasi).