Реакции формилирования алифатических, ароматических и гетероциклических соединений

Реакции формилирования алифатических, ароматических и гетероциклических соединений
Реакция Вильсмейера - Хаака, один из наиболее распространенных методов формилирования активированных ароматических ядер. Реагенты позволяют создать новых углерод - углеродных связей, которые сформируют во многих других окружениях. Хотя реагенты Вильсмейера - Хаака, как известно, способны к множеству несколько неожиданные превращения, значительная модернизация молекулу вещества.
В синтезе гетероциклов и их химических превращениях реагент Вильсмейера - Хаака стали важными синтетическими реагентами, особенно в фармацевтической промышленности. В этом обзоре метод показывают, чтобы следовать за двумя явными путями: на первом подходе реагенты Вильсмейера - Хаака ведет себя как нормальный электрофильный формилирующий агент. Во втором подходе реагент вносит атома азота в гетероциклу и может вести себя как нуклеофильный агент.
Простые алифатические кетоны вступает реакцию с реагентами Вильсмейера образуя хлорформил производные. Арнольд предположил что кетоны до реакции с реагентом Вильсмейера переходит на енольную форму и последствие этого вступает в реакцию [1].

Изучены реакции ациланилида с реагентом Вильсмейера - Хаака (диметилформамид и хлорокись фосфора). Эта реакция включает преобразование арильной группы в нуклеофильный енамин, посредством соответствующего имина, диформилирование и циклизация [2]:

При формилирование 3,5-диметоксифенолов с реагентом Вильсмейера получены изомерные гидроксибензальдегиды и малом количество диформил производные [3]:

3-Формил производные 3Н-фуранона и 2-хлорфуранонов сформированы в реакциях 5-алкил-3Н-фуран-2-онов с POCl₃ и ДМФА [4]:

Исследованы реакции региоселективного формилирования 3-метилтиофена с формилирующими реагентами и получении изомерные 2- и 5-формил производные [5].

Формилирование N-алкил-3-метил- и N-алкил-5-метилпиразолов по Вильсмейеру-Хааку протекает гладко при 30-60С при прибавлении N-алкилпиразолов к раствору треххлористого фосфора в диметилформамиде [6]:

Изучены реакции формилирование производных пиразола и получено соответсвующие соединение 77 и 69% выходами соответственно [7]:

По аналогичной методике с двумя эквивалентами хлорокиси фосфора было осуществлено формилирование бис(3,5-диметил-1-пиразолил)метана [7]:

Для предварительной оценки реакционной способности карбонильной группы, соединенной с пиразольным циклом, моноальдегиды были введены в реакцию с гидразином и различными диаминами – с этилендиамином, п-фенилендиамином и бензидином [7].

Реакция Вильсмейер-Хаака 2-ацетоамидотиазола наличия группы карбэтокси при C-4 предоставляет неожиданное и получается N-формил продукты, которое сопровождается деацетилированием [8].

Продолжая исследование в области формилирование, авторы изучали реакции 4-замещеных 2-ацетоамидотиазола и получили С-формил производные соответственно. При этом N-формил продукты не были обнаружены [8].

Полученные формил продукты обладает антимикробными свойствами.
4-Замещенные глутаримиды реагируют с реагентом Вильсмейер-Хаака и последовательного гидролиза реагирующей смеси с избыточным водным уксуснокислым натрием, было получено продукт 70%-ным выходом. Полученные вещества чувствителен к кислотному гидролизу, быстро преобразовываемому в требуемый дикарбоксальдегид и после окисление с цериевым азотнокислым аммонием получен 2,6-дихлор-4-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3,5-дикарбоксальдегиды[9]: Проведены реакции 6-бромоиндола с реагентами Вильсмейера-Хаака и получены формил продукты с высокими выходами соответственно [10]:

Реакция Вилсмайера – Хаака с 4-гидроксихиналдинами идет сопровождением последующим циклизацией анилинокротонатов обеспечил бы, эффективное промежуточное звено для подготовки нескольких заменяло c аннелированных гетероциклических соединений. В последствие получены 4-хлор-3-формил-2-(2-гидроксиэтилен-1-ил) хинолин, 4-гидрокси-3-формилхиналдин и 4-хлорхиналдин в хорошими выходами [11]:



N-Бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол (BnTHC) вступает реакцию с реагентами Вильсмейер-Хаака, и дает соответствующие изомерные формил производные [12].

Здесь формилирование протекает с участием активированной метиленовой группы бензольного кольца.
При формилировании по Вильсмейеру получен с выходом 99% бензо[b]тиено[2,3-b]тиофен-2-карбальдегид из бензо[b]тиено[2,3-b]тиофена [13]:

Металлокомплексы мезо-тетрафенилпорфиринов легко формилируются по Вильсмейеру в свободные β-положения до соответствующих β-формилпорфиринов [14].

Некоторые интересные реакция циклизация при условиях Вильсмейера – Хаака изучен с ацетаанилидом и получены 2-хлоро-3-формил хинолины [15].

Исследованы реакции формилирования в области пиразоло[3,4-b] пиридинов и получены соответствующие формил производные с 65-78% ным выходом [16]:

Продолжая исследования авторы синтезирова формил производных дигидропиразоло[1,5-a]пиримидинов и пиразоло[1,5-a]пиримидинов [16]:

Формилирование 5-алкокси- и 5-N,N-диалкиламино битиофенов по Вильсмейер-Хаака дает смесь с 4-формил - и 4,5-диформил- производных [17]:

1. Charles M. Marson. Reaction of carbonyl compounds with (monohalo) methyleniminium salts (Vilsmeier reagents) // Tetrahedron. –London, 1992. –Vol.48, P. 3659-3726.

(Formyl-2.pdf)
2. Meth-Cohn O. The synthesis of pyridines, quinolines and other related systems by the Vilsmeier and the reverse Vilsmeier method // Heterocycles. –Tokyo, 1993. –Vol. 35. № 1. –P. 539- 557.
(Formyl-16.pdf)
3. Albericio F., Kneib-Cordonier N., Biancalana S., Gera L., Masada R.I., Hudson D., Barany. G. Preparation and Application of the 5-(4-(9-Fluorenylmethyloxy-carbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxyphenoxy)-valeric Acid (PAL) Handle for the Solid-Phase Synthesis of C-Terminal Peptide Amides under Mild Condition // J.Org.Chem. –Washington, 1990. –Vol. 55. –P. 3730-3743.
(Formyl-26.pdf)
4. Sedavkina V. A., Morozova N. A., Egorova A. Yu. Formylation of 5-alkyl-3H-furan-2-ones // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1993, – Vol.29, №4, –P. 383-385
(Formyl-24.pdf)
5. Meth-Cohn О., Ashton М. Regioselective electrophilic formylation—3-substituted thiophenes as a case study // Tetrahedron Letters. –London. 2000, –Vol.41. –P.2749-2752.
(Formyl-14.pdf)
6. Антаносян С. К. Формилирование N-алкил-3-метил- и N-алкил-5-метилпиразолов по Вильсмейеру – Хааку // Химический журнал Армении. – Ереван, 2006.