Патологическая анатомия. Том общая патология

Сосудистая диссеминация и хоуминг клеток опухоли. 
Во время циркуляции в кровотоке 
опухолевые клетки уязвимы, поскольку могут быть разрушены с помощью разнообразных 
механизмов, включающих механическое разрушение, апоптоз вследствие потери адгезии с 
другими клетками (что называется 
anoikis), 
а также факторами врожденного и адаптивного 
иммунитета. В кровотоке некоторые клетки опухоли формируют эмболы, соединяясь и адгезируя 
циркулирующие лейкоциты и, особенно, тромбоциты. Агрегированные таким образом клетки 
опухоли получают некоторую защиту от противоопухолевых эффектор-ных клеток хозяина. 
Опухолевые клетки могут присоединять и активировать факторы свертывания крови, что 
приводит к образованию тромбоэмболов. Задержка и экстравазация опухолевых эмболов в 
отдаленных органах происходит за счет адгезии к эндотелию с последующим выходом через 
базальную мембрану. Большинство клеток опухоли, однако, циркулирует поодиночке. 
Экстравазация свободных клеток опухоли или клеток из опухолевого эмбола включает адгезию к 
эндотелию сосуда, сопровождаемому выходом через базальную мембрану в паренхиму органа, 
используя те же механизмы, что и для инвазии. В этот процесс вовлечены адгезивные молекулы 
(интегрины, рецепторы ламинина) и протео-литические ферменты, что было описано ранее. 
Особого внимания заслуживают CD44 адгезивные молекулы, экспрессируемые Т-лимфоцитами 
для их миграции в определенные зоны лимфоидной ткани. Такая миграция сопровождается 
связыванием CD44 с гиалуронатом на высоком эндотелии венул, усиленная экспрессия CD44 
может способствовать метастазированию опухолевых клеток. В новом месте опухолевые клетки 
должны пролиферировать, создать для себя кровоснабжение и устоять против антибластомной 
защиты хозяина. 
Местоположение, где опухолевые клетки покинут капилляры и сформируют вторичные узлы, 
отчасти зависит от локализации первичного узла, так как большинство метастазов возникает при 
встрече циркулирующих опухолевых клеток с первым капиллярным барьером. Однако многие 
наблюдения заставляют предположить, что механизм естественного дренажа не всегда может 
объяснить распределение метастазов. Например, рак предстательной железы часто дает 
метастазы в кости, рак легкого - в надпочечники и головной мозг, а нейробластома - в печень и 
кости. Такой органный тропизм может быть связан со следующими факторами. 
• Поскольку первым этапом экстравазации является адгезия к эндотелию, опухолевые клетки 
могут экспрессировать молекулы адгезии, лиганды которых экспрессируются преимущественно 
эндотелием таргетных органов. Действительно, установлено, что эндотелий сосудов разных 
органов экпрессирует отличающиеся между собой лиганды для молекул адгезии. 
• Хемокины выполняют важнейшую функцию в определении органа-мишени для 
метастазирования. Например, клетки рака молочной железы человека экспрессируют высокие 
уровни хемокиновых рецепторов CXCR4 и CCR7. Лиганды для этих рецепторов (т.е. хемокины 
CXCL12 и CCL21) содержатся в больших количествах только в тех органах, куда метастазирует рак 
молочной железы. Блокирование взаимодействия между CXCR4 и его рецепторов ограничивает 
метастазирование в лимфатические узлы и легкие. Некоторые органы-мишени могут 
высвобождать хемоаттрактанты, тем самым привлекая опухолевые клетки. В качестве таких 
факторов выступают IGF I и II. Печень и легкие - органы, продуцирующие IGF I и II и являющиеся 
излюбленным местом метастазирования многих злокачественных опухолей. Некоторые ткани 
представляют собой неподходящую среду - непригодную почву (теория метастазирования 

---

Источник KingMed.info 
212 
опухолей «почвы и семени» Юинга) - для роста метастазов. Например, хотя скелетные мышцы 
хорошо васкуляризованы, в них редко развиваются метастазы опухолей. То же относится к 
тканям сердца и селезенки. 
Несмотря на изобретательность опухолевых клеток при их отделении от первичной опухоли, они 
оказываются малоприспособленными для колонизации отдаленных органов. Миллионы 
опухолевых клеток ежедневно покидают первичный узел опухоли даже при его малых размерах. 
Такие клетки выявляются в кровотоке и в виде небольших островков в костном мозге даже у тех 
пациентов, которые не имеют в дальнейшем макроскопически видимых метастазов. Длительное 
состояние покоя метастатических клеток, то есть длительное существование микрометастазов 
без их прогресса, описано при ме-ланоме, раке молочной и предстательной железы. В 
литературе описываются латентные, или дремлющие, метастазы. Несмотря на то что 
молекулярные механизмы процесса колонизации еще исследуются, вполне очевиден факт 
взаимодействия опухолевых клеток и предсуществующих стромальных клеток в местах 
формирования метастазов: опухолевые клетки продуцируют цито-кины, факторы роста и 
компоненты ЭЦМ, воздействующие на стромальные клетки, а те, в свою очередь, создают нишу 
для их обитания. Например, метастазы рака молочной железы индуцируют остеолиз вследствие 
активации остеокластов в местах метастазирования. Клетки молочной железы секрети-руют 
арат-гормон-подобный протеин (PTHRP), стимулирующий остеобласты синтезировать лиганд 
RANK. RANK-лиганд активирует остеокласты, деградирующие матрикс кости и вызывающие 
высвобождение факторов, замурованных в нем, таких как IGF и ТФР-β. Более глубокое 
понимание молекулярных основ метастазирования расширяет наши возможности создания 
таргетных методов лечения.