125
НИТРОНЕЙРОЛИПИНЫ И НИТРООКСИЛИПИНЫ КАК ПРОТОТИПЫ
НОВЫХ МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
И.В. Серков, Е.М. Вишневская, Е.Л. Андрианова, М.Ю. Бобров,
Н.М. Грецкая, В.В. Безуглов
Институт физиологически активных веществ РАН,
142432
,
Московская обл., г. Черноголовка; Северный пр. 1
Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина
и Ю.А. Овчинникова РАН
117997, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10
vvbez@mx.ibch.ru.
Нейролипины представляют собой семейство биоактивных липидов – амидных и эфир-
ных производных жирных кислот, взаимодействующих с
белками каннабиноидно-
ванилоидной системы. В это семейство входят как эндогенные лиганды каннабиноидных и
ванилоидных рецепторов (анандамид, 2-арахидоноилглицерин, N-арахидоноилдофамин), так
и родственные соединения (например, арахидоноилглицин, арахидоноилтаурин). Многие
нейролипины являются субстратами для ферментов циклооксигеназного или липоксигеназ-
ного окислительного метаболизма жирных кислот. Образующиеся продукты также физиоло-
гически активны, однако их роль в системе регуляции организма остается мало изученной.
Обладая высокой биологической активностью, способностью взаимодействовать с несколь-
кими системами передачи сигнала, нейролипины и их окисленные производные (оксилипи-
ны) являются перспективным шаблоном для конструирования
прототипов полифункцио-
нальных лекарственных препаратов, направленных, в первую очередь, для лечения нейроде-
генеративных заболеваний.
Плодотворным подходом к созданию новых многофункциональных лекарственных
препаратов является введение в молекулу фармакологически активного вещества дополни-
тельного фармакофора – донора оксида азота [1]. Применимость такого подхода была про-
демонстрирована авторами на примере 1,3-динитроглицериновых эфиров простагландинов –
нитрооксилипинов, являющихся нитропроизводными циклоокисгеназных
метаболитов эн-
доканнабиноида 2-арахидоноилглицерина [2]. В молекуле нитрооксилипина оба фармакофо-
ра выполняют свою функцию, усиливая действие друг друга: простагландиновая часть на-
правляет молекулу к специфическим рецепторам, а нитроэфир при взаимодействии с клет-
ками-мишенями высвобождает оксид азота.
Еще одним эндоканнабиноидом является анандамид – этаноламид арахидоновой кисло-
ты. В ряде моделей он обладает нейрозащитным действием и представляет собой удобную
стартовую структуру для введения группировки
донора оксида азота, поскольку обладает
свободной гидроксильной группой. Синтез нитроаналога анандамида (нитроанандамида)
проводили как прямым нитрованием (HNO
3
, Ac
2
O, бензол), так и конденсацией арахидоно-
вой кислоты с нитроксиэтиламином (ди-пентафторфенилкарбонат,
N-метилморфолин). Ана-
логичным способом получены нитроэтаноламиды с эйкозапентаеновой и докозагексаеновой
кислотами. Для поиска наиболее активных соединений из группы нитроаналогов анандами-
да были синтезированы амиды арахидоновой кислоты с близкородственными нитроксиалки-
ламинами:
N-метилнитроксиэтиламином и 1,2-динитрокси-3-аминопропаном. Подобные
нитропроизводные аминоспиртов – удобные функционализированные доноры оксида азота,
позволяющие вводить NO-донорную группу в карбоксилсодержащие фармакологически ак-
тивные
вещества, например в молекулы нестероидных противовоспалительных препаратов
[3]. При взаимодействии с системами генерации оксида азота из органических нитратов в
клеточной культуре или в организме из нитроанандамида
образуется анандамид и NO, без
дополнительных токсических молекулярных фрагментов. Аналогично, из других производ-
ных нитроксиалкиламиноспиртов при генерации оксида азота высвобождается гидроксиль-
126
ная группа исходной молекулы, временно закрытая в составе фармакофора превращением в
нитроэфир. Такой подход, в котором не используется дополнительный линкер для присое-
динения NO-донорной группы, обладает несомненным преимуществом по сравнению с лин-
керными конструкциями, поскольку в организм не вводятся чужеродные молекулы, метабо-
лизм и возможное токсическое действие которых обычно отдельно не изучается.
Синтезированные нитроанандамид и его аналоги были
испытаны в модели апоптоза
гранулярных нейронов мозжечка крысы, вызванного снижением концентрации ионов калия
и отсутствием сыворотки в среде инкубации. При концентрации испытуемых веществ 10
мкМ нитроанандамид был примерно также активен, как и природный анандамид и увеличи-
вал выживаемость нейронов. Если же сравнить защитный эффект нитроэфиров с соответст-
вующими соединениями без нитрогруппы при более низких концентрациях, то влияние вве-
дения нитрогруппы становится более заметным. Так, в концентрации 0.1 мкМ нитроананда-
мид был активнее анандамида в 1,5 раза, а арахидоноил-1,2-динитрокси-3-аминопропан ока-
зывал 10 % защитное действие, тогда как вещество без нитрогрупп было неактивно в такой
концентрации.
Нами синтезированы также нитроксиалкиламиды простагландинов – аналоги циклоок-
сигеназных производных анандамида (простамидов): амиды простагландинов E
2
и F
2α
с нит-
роксиэтиламином и 1,2-динитрокси-3-аминопропаном. Были синтезированы и сами проста-
миды – этаноламиды указанных простагландинов. Следует отметить, что в модели калий-
сывороточной депривации простамид E
2
оказался более активным чем его биосинтетический
предшественник анандамид. Так, анандамид не оказывал нейропротективного
действия в
концентрациях ниже 10 мкМ. Его нейрозащитный эффект наблюдали только при концентра-
ции 10 мкМ (20% выживших клеток). Простамид E
2
, напротив,
проявлял выраженное за-
щитное действие в интервале концентраций 0.1-1 мкМ (максимальный эффект 77% выжив-
ших клеток наблюдали при концентрации 1 мкМ). Это подтверждает перспективность про-
стамидов как стартовых структур для создания новых многофункциональных лекарственных
препаратов, в том числе, содержащих фрагменты доноров оксида азота.
Работа частично поддержана РФФИ (проект № 09-04-00317а.
1.
Серков И.В., Безуглов В.В. Успехи химии, 2009, 78, 442.
2.
Серков И.В., Безуглов В.В. Биоорганическая химия, 2009, 35, 245.
3.
Серков И.В., Безуглов В.В. ДАН, 2009, 425, 777.
