К 70-летию академика юнусова марата сабировича

“ONE POT” МЕТОДЫ В СИНТЕЗЕ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ 
АРОМАТИЧЕСКИХ РЕТИНОИДОВ 
В.Г. Трибулович, А.В. Гарабаджиу, И. Калвиньш 
 
НИИ Гриппа СЗО РАМН, 196376, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова 15/17, 
[e-mail] 
СПбГТИ(ТУ), 190013, Санкт-Петербург, Московский пр. 26., 
[e-mail] 
Институт Органического Синтеза, LV-1006 Латвия, Рига, Айзкрауклес 21 
Ретиноиды являются специфическими модуляторами клеточной пролиферации, диффе-
ренциации и морфогенеза. Современный этап исследований ретиноидов сконцентрирован в 
област терапии онкологических [1] и дерматологических заболеваний [2]. Несмотря на про-
являемую активность, клиническое применение природных ретиноидов ограничено в силу 
их малой селективности. Поиск селективных синтетических ретиноидов является актуаль-
ной задачей на протяжении последних десятилетий. 
Молекула ретиноида состоит из трех главных структурных компонентов: циклической 
концевой группы, полиеновой боковой цепи и полярной концевой группы. Каждый из этих 
компонентов можно модифицировать, например циклическая концевая группа может быть 
ароматической, а полиеновая цепочка свернута в цикл, это дает возможность получения ши-
рокого ряда синтетических ретиноидов, которые могут сильно отличаться от природных по 
своему фармакологическому профилю. В настоящий время в литературе утвердился термин 
“адамантилзамещенные ретиноиды”, поскольку этот ряд соединений исследуется с целью 
поиска новых противораковых препаратов. 
OH
O
O
R
R = H, CH
3
R
1
R
1
= H, Cl, OCH
2
CH
2
CH
2
NHAc
Ключевой стадией построения углеродного скелета ретиноида является образование
С-С связи между 3-(1-адамантил)-4-алкоксифенильным и арильным фрагментом, содержа-
щим полярную группу. Для проведения селективного синтеза с высоким выходом требуется 
функционализация одного из сочетаемых фрагментов. Поскольку 3-(1-адамантил)- 
4-алкоксифенильный фрагмент входит в состав ряда адамантилзамещенных ретиноидов, мы 
выбрали для функционализации именно его. 
Нами было установлено, что фактором, определяющим успешное получение реактива 
Гриньяра из 2-(1-адамантил)-4-броманизола является наличие в реакционной смеси хлори-
стого лития (1.2 экв). В отcутствии LiCl преимущественным направлением реакции является 
формальное восстановление до 2-(1-адамантил)-анизола. 
O
CH
3
Br
O
CH
3
Mg, ТГФ
Mg, ТГФ
LiCl (1.2 экв)
O
CH
3
MgBr · LiCl
78%
84%
Кросс-сочетание по методу Кумады, в отличие от методов Сузуки и Негиши не требует 
дополнительной функционализации магнийорганического соединения и может быть отнесе-
но к “one-pot” методам. Однако имеется мало информации о проведении реакции Кумады с 
арилмагнийгалогенидами, дезактивированными комплексообразованием с хлористым лити-
ем [3]. 

---

13
Мы предположили, что в реакции Кумады для дезактивированных арилмагнийгалогени-
дов возможно использование каталитической системы фосфиноксид - Ni[0]. Проведение 
кросс-сочетания по Кумаде 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилмагнийбромида в комплексе с 
хлористым литием с метил 6-бромо-2-нафтеноатом при использовании каталитической сис-
темы ди-трет-бутил-фосфиноксид - Ni(acac)
2
позволило нам получить метил 6-[3-(1-
адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноат с выходом 76%. 
OCH
3
O
O
CH
3
OCH
3
O
Br
O
CH
3
MgBr · LiCl
+
P
O H
Ni(acac)
2
76%
Альтернативным способом функционализации является каталитическое сочетание боро-
содержащего нуклеофильного реагента и арильного электрофильного субстрата [4]. По-
скольку условия проведения данной реакции и реакции каталитического сочетания по Сузу-
ки-Мияре имеют лишь небольшие различия (во втором случае необходимо более сильное 
основание), существует возможность проведения последовательно двух процессов, без вы-
деления промежуточного продукта - пинакольного эфира арилборной кислоты [5]. Нами ус-
тановлено, что применение 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (Sphos) в ка-
честве лиганда позволяет осуществлять эффективный “one-pot” синтез. В качестве опти-
мального реагента для функционализации, экспериментальным путем был подобран пина-
колборан. 
O
CH
3
Br
OCH
3
O
Br
O
BH
O
CH
3
H
3
C
H
3
C
CH
3
SPhos, N(C
2
H
5
)
3
Pd(OAc)
2
Na
2
CO
3
O
CH
3
OCH
3
O
Разработанные нами “one-pot” методы были использованы для получения как извест-
ных, так и новых адамантилзамещенных ретиноидов. 
HO
OH
O
Cl
H
3
CO
OH
O
HO
OH
O
Данные препараты проявляет активность как in vitro, так и in vivo, они замедляют про-
лиферацию раковых клеток и селективно индуцируют апоптоз. 
1. Camacho L. H., J. Biol. Regul. Homeost Agents. 2003. Vol. 17. No 1. P. 98. 
2. Orfanos C. E., Zouboulis C. C., Drugs 1997. Vol. 53. No 3. P. 358. 
3. Martin R., Buchwald S. L., J. Am. Chem. Soc. 2007, Vol. 129. N 13. P. 3844. 
4. Ishiyama T., Mur[ata M., J. Org. Chem. 1995. Vol. 60. N 23. P. 7508. 
5. Zhu L., Duquette J., J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. N 9. P. 3729. 

---

14