К 70-летию академика юнусова марата сабировича


АДДУКТЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ И ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ



Download 5,84 Mb.
Pdf ko'rish
bet7/318
Sana25.02.2022
Hajmi5,84 Mb.
#275819
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   ...   318
Bog'liq
Chim med

АДДУКТЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ И ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ 
КИСЛОТЫ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ.
МЕХАНОХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 
 
А.В. Душкин, В.И. Евсеенко, Е.С. Метелева, Т.Г. Толстикова,
М.П. Долгих, М.В. Хвостов 
 
 
Институт химии твердого тела и механохимии СО РАН,
Российская Федерация, 630128, Новосибирск, ул. Кутутеладзе, 18,
dushkin@solid.nsc.ru 
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН,
630090, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева, 9 
Одним из важнейших направлений развития современной фармации является разработка 
эффективных средств доставки активных ингредиентов лекарственных средств – так назы-
ваемые “Drug Delivery Systems”. В русле этого направления лежит повышение эффективно-
сти и безопасности твердых лекарственных форм путем коррекции их солюбилизационных 
характеристик. Для создания лекарственных средств с направленной скоростью высвобож-
дения действующих веществ, весьма перспективны методы химии твердого тела, а именно 
использование механохимических превращений в смесях твердых веществ. Преимуществам 
механохимической технологии является возможность проведения технологического процес-
са в одну стадию механической обработки порошкообразного материала, а также отсутствие 
растворителей, расплавов и технологических операций, связанных с их использованием. В 
настоящей работе исследованы возможности механохимического синтеза и свойства аддук-
тов малорастворимых лекарственных веществ (ЛВ) и природных полисахаридов – арабино-
галактана из лиственницы Сибирской и Гмелина, фруктового пектина и хитозана, а также 
глицирризиновой кислоты, полусинтетического полисахарида гидроксиэтилкрахмала, био-
синтетических декстранов и бета-циклодекстрина. Используемые нами полисахариды явля-
ются фармацевтически приемлемыми для использования в составе лекарственных средств. 
По ряду причин жидкофазные (из растворов и расплавов) способы получения их твердых 
дисперсий/аддуктов с малорастворимыми в воде лекарственными веществами имеют суще-
ственные ограничения. В этих случаях механохимический путь получения таких композици-
онных материалов является наиболее эффективным. 
В настоящей работе нами получены твердые дисперсии малорастворимых лекарствен-
ных веществ и арабиногалактана, пектина, хитозана, гидроксиэтилкрахмала, бета-
циклодекстрина, декстранов 10, 40 и 70, а также глицирризиновой кислоты. Физико-
химические изменения в твердых фазах после механической активации в планетарной (40g) 
и ротационной (1g) шаровых мельницах в смесях исследованных веществ в различных весо-
вых соотношениях исследованы методами рентгенофазового анализа, дифференциальной 
сканирующей калориметрии, ВЭЖХ и оптической микроскопии. Молекулярная динамика 
межмолекулярных взаимодействий в растворах также исследована методами ЯМР-
релаксации. Произведены гель-хроматографические исследования молекулярно-массовых 
характеристик полисахаридов и их самоассоциации. Обнаружено значительное повышение 
растворимости лекарственных субстанций из полученных дисперсий за счет образования 
водорастворимых комплексов лекарственных веществ с примененными комплексообразова-
телями. Так, при комплексообразовании, общая концентрация ЛВ в растворе С
лв
будет равна 
сумме концентраций свободного ЛВ
рр
и ЛВ, находящегося в составе комплексов. 
С
лв
= [ЛВ
рр
] + [ЛВ
комплекс
]
Увеличение растворимости ЛВ в растворе, в присутствии комплексообразователя будет 
Х= С
лв
/[ЛВ
рр
]. Значение повышения растворимости удобно использовать в качестве крите-
рия прочности образующихся межмолекулярных комплексов, поскольку величина Х прак-


16
тически пропорциональна константе его стабильности. Примеры численных значений экс-
периментально измеренных Х некоторых малорастворимых лекарственных веществ из твер-
дых дисперсий с комплексообразователями, приготовленных в весовом соотношении 1:10 
приведены в таблице. 
Лекарственное
вещество 
Комплексообразователь 
Увеличение рас-
творимости Х,
без м/а 
Увеличение рас-
творимости Х,
после м/а 
Диазепам 
арабиногалактан 1,8 
2,4/48,2* 
Диазепам 
пектин 
отсутствует 14 
Диазепам 
бета-циклодекстрин 1,7 
1,8 
Диазепам 
декстран-40 1,04 
1,92 
Ммезапам 
арабиногалактан 4,9 
19,1/140,6* 
Мезапам 
пектин 
отсутствует 77 
Мезапам 
бета-циклодекстрин 4,1 
4,6 
Азалептин 
арабиногалактан 4,4 
20,5/107,9* 
Азалептин 
пектин 
отсутствует 41 
Азалептин 
бета-циклодекстрин 11,7 
15,1 
Индометацин 
арабиногалактан 1,1 
9,9/40,4* 
Индометацин 
бета-циклодекстрин 1,2 
2,4 
Ибупрофен 
арабиногалактан 
отсутствует 16,5* 
Нифедипин 
арабиногалактан 1,8 
6,9 
Нифедипин 
глицирризиновая кислота 1,3 
5,1 
Иодантипирин 
арабиногалактан 1,6 
11,5* 
* механохимическая активация в ротационной шаровой мельнице. 
Арабиногалактан и глицирризиновая кислота во всех случаях являются наиболее эффек-
тивными комплексообразователеми и позволяют достичь наибольшей растворимости иссле-
дованных ЛВ. В обоих случаях молекулы ЛВ включаются в самоассоциаты вышеуказанных 
комплексообразователей – тримеров, гексамеров и додекамеров в случае арабиногалактана 
или в мицеллы, состоящие из 60-90 молекул глицирризиновой кислоты. Механохимический 
метод синтеза весьма значительно (до ~20 раз) увеличивает прочность межмолекулярных 
комплексов, вероятно, за счет их формирования в безводной твердой среде или в процессе 
неравновесного растворения твердых дисперсии. 
В проведенных в НИОХ СО РАН токсико-фармакологических испытаниях механохими-
чески синтезированных композитов арабиногалактана и лекарственных веществ показано 
снижение (до 20 раз) терапевтической дозы при сохранении базовой фармакологической ак-
тивности, а так же снижение побочных эффектов, например, ульцерогенности у нестероид-
ных противовоспалительных препаратов. Показана перспективность использования полу-
ченных в настоящей работе механохимическим путем твердых дисперсий/аддуктов малорас-
творимых лекарственных веществ с полисахаридами и другими родственными соединения-
ми, как основы лекарственных средств повышенной эффективности и безопасности. 


17

Download 5,84 Mb.

Do'stlaringiz bilan baham:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   ...   318




Ma'lumotlar bazasi mualliflik huquqi bilan himoyalangan ©hozir.org 2024
ma'muriyatiga murojaat qiling

kiriting | ro'yxatdan o'tish
    Bosh sahifa
юртда тантана
Боғда битган
Бугун юртда
Эшитганлар жилманглар
Эшитмадим деманглар
битган бодомлар
Yangiariq tumani
qitish marakazi
Raqamli texnologiyalar
ilishida muhokamadan
tasdiqqa tavsiya
tavsiya etilgan
iqtisodiyot kafedrasi
steiermarkischen landesregierung
asarlaringizni yuboring
o'zingizning asarlaringizni
Iltimos faqat
faqat o'zingizning
steierm rkischen
landesregierung fachabteilung
rkischen landesregierung
hamshira loyihasi
loyihasi mavsum
faolyatining oqibatlari
asosiy adabiyotlar
fakulteti ahborot
ahborot havfsizligi
havfsizligi kafedrasi
fanidan bo’yicha
fakulteti iqtisodiyot
boshqaruv fakulteti
chiqarishda boshqaruv
ishlab chiqarishda
iqtisodiyot fakultet
multiservis tarmoqlari
fanidan asosiy
Uzbek fanidan
mavzulari potok
asosidagi multiservis
'aliyyil a'ziym
billahil 'aliyyil
illaa billahil
quvvata illaa
falah' deganida
Kompyuter savodxonligi
bo’yicha mustaqil
'alal falah'
Hayya 'alal
'alas soloh
Hayya 'alas
mavsum boyicha


yuklab olish