К 70-летию академика юнусова марата сабировича

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ СЕРИНОВЫХ
ГИДРОЛАЗ С НОВЫМИ ФТОРСОДЕРЖАЩИМИ
УХОДЯЩИМИ ГРУППАМИ 
Г.Ф. Махаева, О.Г. Серебрякова, Е.В. Рудакова, А.Ю. Аксиненко, В.Б.Соколов
Институт физиологически активных веществ РАН, 
 Северный проезд 1, Черноголовка, Московской обл., 142432 Россия 
[e-mail] 
Диалкилфосфаты, содержащие электроноакцепторные уходящие группы, являются ин-
гибиторами холинэстераз. Это обусловливает их применение в качестве лекарственных 
средств для лечения глаукомы, шистосомоза, болезни Альцгеймера. Антихолинэстеразные 
соединения ингибируют также другие сериновые эстеразы, такие как карбоксилэстеразы, ко-
торые играют важную роль в метаболизме лекарственных препаратов, содержащих сложно-
эфирные группировки. Поэтому применение ингибиторов КЭ для увеличения биодоступно-
сти и/или увеличения полупериода выведения препарата может иметь важное терапевтиче-
ское значение.
Целью данного исследования являлось изучение поведения диалкилфосфитов в реакции 
Абрамова с трифторметилкарбонильными соединениями с последующей фосфонат-
фосфатной перегруппировкой, установление границ использования этой реакции для полу-
чения О-фосфорилированных 1-замещенных 2,2,2-трифторэтанолов и исследование их инги-
бирующей активности в отношении сериновых гидролаз. В реакции с диалкилфосфитами 
были изучены трифторацетон, трифторацетофенон, гексафторацетон и этилтрифторпируват. 
(RO)
2
P H
O
O
R
1
CF
3
(RO)
2
P
O CF
3
R
1
OH
(RO)
2
P O
O
R
1
CF
3
+
B:
 
Показано, что возможность фосфонат-фосфатной перегруппировки определяется элек-
тронно-акцепторными свойствами заместителя при 
α-углеродном атоме фосфоната. 
Определены бимолекулярные константы ингибирования (k
i
) в отношении ацетилхолинэ-
стеразы, нейротоксичной эстеразы, бутирилхолинэстеразы и карбокилэстеразы и получен 
эстеразный профиль ингибирования для диалкилфосфатов с 1-замещенной 2,2,2-три- 
фторэтоксильной уходящей группой. Показано, что как заместитель в положении 1 уходя-
щей группы, так и структура О-алкильной группировки, влияют на ингибиторную актив-
ность и селективность соединений в отношении исследуемых эстераз. Введение фенильного 
заместителя в уходящую группу изменяет механизм ингибирования карбоксилэстеразы на 
обратимый конкурентный. 
Таким образом, нами найдены селективные ингибиторы карбоксилэстеразы – фермента, 
определяющего фармакокинетику многих лекарственных препаратов, содержащих сложно-
эфирные группы. 
Выполнено при финансовой поддержке МНТЦ, проект 3130 
 и Программы ОХНМ РАН «Биомолекулярная и медицинская химия». 

---

248