Iqtisodiyoti 14 nashriyalar 275 iqtisodiyoti profilga qaring 102

3. Metabolik yo'lni qayta qurish va simulyatsiya qilish
yoki metabolik tarmoqlarni qurish. Qayta tiklash barcha tegishli metabolizmni to'playdi
hisobga. Ushbu muammoni hal qilishning usullaridan biri korrelyatsiya o'lchovidan foydalanishdir, masalan
test, sinovdan o'tkazilayotgan nol gipoteza o'ziga xos yo'l va o'rtasidagi bog'liqlikdir
mavjud bo'lgan test yo'lda bo'lmagan metabolitlarni e'tiborsiz qoldiradi. Boshqacha aytganda, raqobatbardosh uchun
bir xil natija. Ya'ni, FCS metabolitlar orasidagi reaktsiyalarni qabul qilmaydi (topologiya tuzilishi)
yo'lni qayta qurishdan foydalanish.
yo'l darajasining statistikasini hisoblang. Ushbu yo'l darajasidagi statistika bir o'zgaruvchan yoki ko'p o'zgaruvchan bo'lishi mumkin.
o'ziga xos yo'l va kasallik o'rtasidagi bog'liqlik (Holmans 2010). Multivariant uchun
kasallik o'rtacha; o'z-o'zidan tuzilgan test uchun esa, nol gipoteza mavjud emas
Pearson korrelyatsiya koeffitsienti, bizga eng mos yo'lni tanlashga yordam beradi; boshqa usul
nol gipoteza bo'yicha F taqsimotiga ega (Johnson, Wichern 2007). Yakuniy qadam
ko'p o'lchovli statistika turli metabolitlarning korrelyatsiyasini hisobga oladi, ular bo'lmasligi mumkin
yo'ldagi metabolitlar va fenotip o'rtasidagi bog'liqlik (Holmans 2010). Garchi
(Holmans 2010). Ko'p o'lchovli statistika uchun Hotelling statistikasi keng qo'llaniladi
statistika,
2
33
Machine Translated by Google

---

ma'lumotlarga barcha ma'lum kimyoviy reaktsiyalar, ilgari qurilgan tarmoqlar,
ichidagi metabolitlarni bog'lash orqali qayta tiklangan modellarning bashorat qilish qobiliyati
tarmoq tizim sifatida, keyin tizim ichidagi ichki metabolitlarning ommaviy saqlanishiga asoslanib,
tizimda ichki metabolitlarning to'planishi yo'qligi sababli (Schilling, Shuster,
Barqaror holatda bizda =
iterativ tarzda. Agar biz barcha ishtirok etgan metabolitlar haqida ma'lumotga ega bo'lsak, unda biz uni yaxshilashimiz mumkin
. Ushbu chiziqli tenglamalar butunni aniqlaydi
taqsimotlar. Umuman olganda, bu × matritsa bo'lib, unda ustunlar soni dan kattaroqdir
qatorlar soni ( > ), bu metabolitlarga qaraganda ko'proq reaktsiyalar mavjudligini bildiradi (Schilling,
ÿ
(stexiometrik tarmoq modellari) va kinetik modellar. Avval statik modellarni muhokama qilamiz, keyin esa
Shuster, Palsson, Geynrix 1999). Bundan tashqari, to'liq darajali matritsa, ya'ni
. Shuning uchun, bu chiziqli tizimning bir nechta echimlari mavjud. Turli xil echimlar aniqlaydi
yo'llar. Yo'l modellarini taxminan ikkita toifadan biriga tasniflash mumkin: statik
,
( ) =
da tegishli reaksiyalar orqali oqimlarni ifodalaydi
organizm haqidagi ma'lumotlar va uni matematik modelda jamlaydi. Tegishli metabolik
Statik modellar ortidagi matematik model chiziqli tizimdir. Agar biz metabolizmni davolasak
turli yo'llar. Turli tadqiqot maqsadlariga asoslanib, biz turli xil cheklovlarni qo'yishimiz mumkin
kinetik modellashtirish haqida qisqacha ma'lumot bering.
Palsson, Geynrix 1999). Ushbu chiziqli tizim oqim-muvozanat tenglamasi deb ataladi. Bu yerda
reaksiyada ishtirok etuvchi metabolit koeffitsientini ifodalaydi.
tizimning chiqishini oling va undan keyin modelimizni takomillashtirish va simulyatsiyani amalga oshirish uchun foydalaning
chiziqli sistemada va har xil turdagi yechimlarni olish.
reaksiya tarmog'ini stexiometrik matritsa ( ) bilan ifodalashimiz mumkin. () ning har bir elementi
eksperimental ma'lumotlar va tegishli tadqiqot natijalari. Ma'lumotlarni modelga kompilyatsiya qilgandan so'ng, biz qila olamiz
reaktsiya tarmog'i; bu chiziqli tizimning barcha yechimlari joriy barqaror holat oqimidir
34
Machine Translated by Google

---

yo'l tahlili. Birinchi turdagi yechim elementar rejimlar deb ataladi. Oqimga qo'shimcha ravishda
(i) O'ziga xoslik: Yechimlar to'plami ma'lum bir tarmoq uchun noyobdir.
ikkinchi xususiyat (Papin, Stelling, Price, Klamt, Schuster, Palsson 2004).
(i) O'ziga xoslik: Yechimlar to'plami ma'lum bir tarmoq uchun noyobdir.
quyidagi xususiyatlar:
quyidagi xususiyatlar qondiriladi:
eritmalar to'plamida, ya'ni ular qavariq bazis vektorlari (Papin, Stelling, Price, Klamt, Shuster,
Ushbu ikki turdagi yechimlardan foydalanib, biz metabolik yo'llarni tahlil qilishimiz yoki qurishimiz mumkin
tarmoqlar. E'tibor bering, bizda EM va EP uchun cheklangan miqdordagi echimlar bo'lishi mumkin, bu shuni anglatadiki
funktsional birlik sifatida mavjud bo'lishi kerak bo'lgan reaktsiyalar.
funktsional birlik sifatida mavjud bo'lishi kerak bo'lgan reaktsiyalar. Agar eritma to'plamidagi har qanday reaktsiya olib tashlangan bo'lsa,
(ii) parchalanmaslik: eritma to'plamidagi har bir eritma minimal sondan iborat
(ii) parchalanmaslik: eritma to'plamidagi har bir eritma minimal sondan iborat
to'plamdagi yechim har qanday boshqa yechimlarning manfiy bo'lmagan chiziqli birikmasi sifatida ifodalanishi mumkin
Bu erda biz metabolizmda eng ko'p qo'llaniladigan uchta turdagi eritmalarni taqdim etamiz
(iii) Yechimlar to'plami metabolik tarmoq orqali mos keladigan barcha yo'llar to'plamidir
butun yechim to'plami funktsional birlik sifatida ishlay olmadi.
(iii) Ushbu yechim to'plami elementar rejimlarning tizimli mustaqil kichik to'plamidir; ya'ni yo'q
Yechimlar to'plami, agar u EM ning bir xil cheklovlari ostida bo'lsa va unga ergashsa, ekstremal yo'llar deb ataladi
Qavariq tahlil usuli bo'lsa, elementar rejimlar (EM) deb nomlangan yechimlar to'plamini topishimiz mumkin
Ikkinchi turdagi yechim ekstremal yo'llar (EP) deb ataladi. Qavariq tahlil qilish orqali
muvozanat tenglamasi uchun barcha oqimlar 0 dan katta bo'lgan cheklovlarni qo'shamiz. Keyin, qo'llash orqali
Palsson 2004).
35
Machine Translated by Google

---

EM va EPni (Förster, Gombert, Nielsen 2002) topish mumkin. EM o'rtasidagi asosiy farq
yo'l bilan bog'liq qiziqish muammolari. Misol uchun, biz yoki maksimallashtirishni xohlashimiz mumkin
rejimlar. Bundan tashqari, RaI EM ning kichik to'plamidir, ya'ni ekstremal yo'llar soni kichikroq.
ushbu muammoni hal qilish uchun dasturlash; qancha chiziqli cheklovlarga ega bo'lishimiz muhim emas
tizimi. Shunday qilib, muammo optimallashtirish muammosiga aylanadi. Biz chiziqli foydalanishimiz mumkin
ning tegishli hisob-kitoblarida bir qator qoidalar orqali reaktsiya yo'nalishini hisobga oladi
qadam). Ichki oqimlar ( = 1,2) bilan belgilanadi.
va almashinuv oqimlari ( = 1,2,3,4,5) bilan belgilanadi. Keyin, chiziqli tizimni qurishdan keyin
tarmoq tuzilishiga asoslanib ( 3-rasm, 2 va 3- bosqichlar), biz biologik ahamiyatga ega
EM va EP ga, ular bir nechta echimlarni beradi. 3 -rasmda FBA ni qanday bajarish kerakligi ko'rsatilgan (Raman,
Yana bir muhim yechim Flux deb nomlangan mustaqil tahlil usuliga mos keladi
maqsad funktsiyasi va tegishli cheklovlar ( 3-rasm, 4- va 5- bosqichlar). Vazifaning qolgan qismi
(potentsial jihatdan ancha kichik) elementar rejimlar sonidan yoki teng.
oqim vektoriga yuklang. E'tibor bering, FBA odatda faqat bitta yechim beradi. Bu qarama-qarshi
biz bir nechta turli yo'llarni olishimiz mumkin. ni hisoblash va ishlatishning raqamli misoli
maqsad funktsiyasi. Amalga oshirilayotgan tadqiqot maqsadiga qarab, bizda farq bor
Balans tahlili (FBA). FBA EM yoki EP dan ko'proq cheklovlar va an'analar qo'yish bilan farq qiladi
Chandra 2009). Birinchidan, biz barcha metabolitlarni o'z ichiga olgan va batafsil reaktsiya tarmog'ini belgilaymiz
EM tahlili paytida barcha ichki qaytariladigan reaktsiyalarni oldinga va teskari yo'nalishlarga ajratadi
yo'l qanday o'zgaradi. Shuning uchun chiziqqa ob'ektiv funktsiyani yuklashimiz kerak
muayyan reaktsiyalar oqimini minimallashtirish; yoki ba'zi oqimni ma'lum bir intervalgacha cheklashni xohlaysiz va ko'ring
va EP shundan iboratki, ular ichki teskari va qaytarilmas reaktsiyalarga boshqacha munosabatda bo'lishadi. EP tahlili
barcha mumkin bo'lgan reaktsiyalar haqida ma'lumot ( 3, 1- rasm
st
36
Machine Translated by Google

---

MATLAB COBRA asboblar to'plami sifatida (Becker, Feist, Mo, Hannum, Palsson, Herrgard 2007).
Michaelis-Menten kinetik parametrlari, S esa stoxiometrik matritsadir. ( , ) ning vektoridir
Kinetik reaksiya tarmoq modeli oddiy yoki qisman differentsial tenglamalar bilan tavsiflanishi mumkin
kinetik parametrlarning qiymati va tezligi tenglamalari , biz orqali ma'lumotlarni simulyatsiya qilishimiz mumkin
vektor, u holda tenglama aynan oqim balansi tenglamasidir. Dastlabki shart (0) ni hisobga olgan holda,
Shuning uchun biz metabolomika tarmog'ini simulyatsiya qilish uchun kinetik modeldan foydalanishimiz mumkin (Tomar, De 2013).
reaksiyaning maksimal tezligidir. Biroq, ba'zida biz aniq bilmaymiz
strukturaviy kinetik modellashtirish usulidan (SKM) foydalanishi mumkin (Steuer 2007). SKM usuli dan foydalanadi
Yakobiy matritsasi tezlik tenglamalarining mahalliy chiziqli yaqinlashuvi sifatida. Yakobiy matritsasi
,
oddiy ODE (Steuer 2007).
stavka tenglamalarining barcha birinchi tartibli qisman hosilalaridan iborat va uni qayta yozish mumkin va
(mos ravishda ODE yoki PDE). Misol uchun, biz tarmoqni quyidagilarga asoslanib simulyatsiya qilishimiz mumkin
Yuqorida berilgan ODE. Tezlik tenglamalari uchun umumiy tanlov (har bir dyuym uchun) =
SKM usuli (Wiechert 2002) va (Steuer 2007) yordamida hisoblangan.
qayerda
dasturiy paketlar yordamida amalga oshirilishi mumkin bo'lgan chiziqli dasturlash ( 3-rasm, oxirgi bosqich), masalan.
( ) - m ichki metabolitning vaqtga bog'liq konsentratsiya vektori, ni ifodalaydi
( ) = × ( , );
tartibga solish ta'siri, fermentlar qanday ishlashi yoki yo'lning barqaror barqaror holatda ekanligi.
chap tomondagi hadni nolga tenglashtiramiz (u barqaror holatda ekanligini ko'rsatadi) va oqim bo'lsin.
va ning chiziqli bo'lmagan funktsiyalaridan iborat ferment-kinetik tezlik tenglamalari. Agar buni ko'rishimiz mumkin
Yuqoridagi usullar yordamida qurilgan yo'l dinamik holatni ko'rsata olmaydi, masalan
tezlik tenglamalarining shakli yoki kinetik parametrlarini k baholash qiyin. Bunday hollarda biz
+
37
Machine Translated by Google

---

O'zgaruvchilar, masalan, metabolitlarning kontsentratsiyasi vaqt o'tishi bilan o'zgarishi mumkin va shu bilan hosil bo'ladi
va ma'lumotlar guruhlari/klasterlari. Yagona farq shundaki, biz vaqt o'lchamini kiritishimiz kerak.
vaqt kursi ma'lumotlarini tahlil qilish uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan usullar (Smilde, Westerhuis, Hoefsloot, Bijlsma,
metabolitning kontsentratsiyasi va biz ushbu o'zgaruvchining vaqtinchalik profillarini sinab ko'rmoqchimiz
Agar biz vaqt davomida bir o'zgaruvchini tahlil qiladigan bo'lsak, masalan, oqsilning ifoda darajasi yoki
naqshlarni aniqlash uchun ierarxik klaster tuzilmasi bilan PCA, SOM va issiqlik xaritalari kabi asboblar
Ikki tomonlama ANOVA uchun umumiy chiziqli model:
ANOVA usuli, bu ko'pincha turli xil davolash usullarining kimyoviy ta'sirini o'rganishda qo'llaniladi
turli klasterlar. Ammo, agar biz vaqtinchalik profillarni solishtirmoqchi bo'lsak (o'xshash yoki boshqacha
Bundan tashqari, profil grafiklarini chizish orqali biz metabolitlar yoki sub'ektlarning profillarini tekshirishimiz mumkin
turli eksperimental sharoitlarda sezilarli darajada farqlanadi, tabiiy tanlov ikkitadan foydalanishdir
tadqiqot, eksperimental holat (a) va vaqt effekti (b) ikkita sobit ta'sir sifatida ko'rib chiqilishi mumkin.