И. А. Касымов,Г. Т. Мардаева,Я. К. Худайбердиев Терминология и интерпретация лабораторных данных при вирусных

ВИРУС ГЕПАТИТА С, ВГС
(Hepatitis С Virus) 
— возбудитель гепатита С. Ранее обозначали как вирус, вызывающий 
гепатит "ни-А, ни-В", передающийся парентерально, или агентом, который 
вызывает гепатит с формированием тубулярных структур в цитоплазме 
гепатоцитов. ВГС. был идентифицирован группой американских 
исследователей под руководством М. Хоутона в 1989 году путем 
клонирования генома и установления его принадлежности к 

---

самостоятельному 
вирусному 
агенту, 
ассоциированному 
с 
посттрансфузионным гепатитом «ни-А, ни-В».
Несмотря на то, что не удается получить ВГС в количествах, 
позволяющих провести его исчерпывающее электронномикроскопическое и 
вирусологическое изучение, определены следующие характеристики вируса 
гепатита С: диаметр вириона — 50 нм (по данным различных исследователей 
от 30 до 60 нм);
чувствительность к действию хлороформа; наличие белковой 
оболочки, коэффициент седиментации — не менее 150 S. Исследование 
плавучей плотности ВГС, полученного in vivo и in vitro, установило различия 
в их коэффициентах седиментации. Вирус, выделенный из плазмы больного 
острым гепатитом С и экспериментально зараженной шимпанзе, имел 
плавучую плотность в градиенте сахарозы — 1,06 г/см 3, тогда как плотность 
вируса полученного на культуре клеток,— 1,12 г/см 3. Считают, что более 
низкая плавучая плотность ВГС, полученного in vivo, определяется его 
ассоциацией с липопротеинами низкой плотности, что может способствовать 
проникновению вируса в гепатоцит. Обнаружение в сыворотке крови 
больных хроническим гепатитом С частиц с высокой плавучей плотностью 
1,17 г/см 3 связывают с наличием комплекса ВГС с антителами. ВГС 
инактивируется при температуре +60° С — в течение 30 минут, а при 100° С 
— за 2 минуты.
Геном ВГС представлен однонитевой линейной молекулой РНК 
положительной полярности протяженностью около 9400 нуклеотидов. 
Результаты клонирования и полного секвинирования РНК ВГС, а также 
физико-химические характеристики вируса позволили отнести ВГС к 
семейству Флавивирусов, выделив в отдельный род Гепацивирусов. 
Сравнительный анализ РНК ВГС с геномами других вирусов, входящих в 
данное семейство, выявил сходство с фрагментами геномов вирусов Денге 
второго типа и вируса пятнистости гвоздики (группа кариновирусов). Кроме 
того, зарегистрированы так называемые «локальные» гомологии (не более 16 
нуклеотидов в регионе) с пестивирусами (вирус холеры свиней и вирус 
бычьей диареи). Наличие гомологии РНК ВГС и с геномами вирусов 
растений позволило предположить, что ВГС занимает промежуточное 
положение в эволюции вирусов между вирусами животных и растений.
Организация генома ВГС подобна организации геномов других 
флавивирусов (например, вируса желтой лихорадки). В РНК ВГС выделяют 
зоны, кодирующие структурные и неструктурные (функциональные) белки.
Гены, кодирующие структурные белки, расположены у 5' области 
генома вируса, а неструктурные — у 3' области. На концах РНК ВГС 
имеются некодирующие участки размером приблизительно 340 и 60 
оснований. РНК ВГС содержит единственную открытую рамку считывания, 
несущую информацию о вирусспецифическом полипротеине, размером 
около 3000 аминокислотных остатков, который, благодаря действию 
нескольких протеолитических энзимов вирусного и клеточного 
происхождения, разделяется на отдельные белки.

---

Установлено, что 5' область генома ВГС, кодирующая структурные 
белки вируса, короче аналогичных областей флави- и пестивирусов. 
Считается, что эта зона контролирует синтез четырех белков: Кор-белка — 
негликолизированного гидрофильного протеида (р 19), считающегося 
нуклеокапсидным белком; двух оболочечных белков, кодированных зоной 
Е1 (р18 и gp33) и Е2, ранее идентифицированной как зона ВГС-NSl, (р38 и 
gp72) и небольшого белка с неустановленной функцией. Белки, 
синтезированные с участков гена Е1 и Е2, считают гликопротеидами 
внешней оболочки вируса гепатита С (Env). Они играют роль в 
прикреплении и проникновении вируса в клетку. Высказывается 
предположение, что белки, кодируемые структурной зоной РНК ВГС, могут 
быть мишенью для нейтрализующих и протективных антител, т.е. эти белки, 
возможно, будут использованы для изготовления вакцины против гепатита С.
Область РНК ВГС, кодирующая неструктурные белки, состоит из 
следующих участков: NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a и NS5b. Белки, 
синтезированные с зон NS2 (р 23) и NS4 (р10 и р27), предположительно 
связывают с клеточной мембранной функцией. Белок, кодированный NS4a 
зоной, 
— 
многофункциональный 
полипротеид. 
Он 
обладает 
стабилизирующей функцией и способствует протеиназной/хеликазной 
активности белка, кодированного зоной, NS3. Кроме того, он регулирует 
фосфорелирование белка (р70), кодированного зоной NS5a, который 
обладает функцией репликазы. Кристаллографический анализ ВГС — 
хеликазы продемонстрировал наличие трех доменов, необходимых для 
репликации вируса. Предполагают, что информация, полученная при 
изучении данных структур, может стать основой изготовления 
лекарственных препаратов, ингибирующих ВГС- репликацию. Зона NS5b 
несет информацию о белке (р56), функция которого окончательно не 
установлена, однако считается, что он представляет собой РНК-зависимую 
РНК- полимеразу, необходимую для репликации вируса.
На 5' и 3' — концах РНК ВГС расположены нетранслируемые регионы. 
На 3' конце он состоит приблизительно из 50 нуклеотидов — 
полипиримидиновый (или полипуриновый) тракт.
Особенностью ВГС является чрезвычайно высокая гетерогенность его 
генома. Сравнительный анализ РНК изолятов ВГС, вы деленных не только в 
различных странах или в пределах одного государства, но даже от одного и 
того же больного на протяжении инфекции, выявил их вариабельность. 
Отличия в нуклеотидных и аминокислотных последовательностях 
определены в участках РНК, кодирующих как структурные, так и 
неструктурные белки. Вместе с тем установлено, что максимальная 
гетерогенность генома регистрируется в генах, кодирующих оболочечные 
белки вируса. Выделяют два гипервариабельных участка РНК ВГС. Первый 
из них протяженностью в 90 нуклеотидов, расположен на 5' конце Е2 гена 
(HVR1 
— hypervariable region). Второй (HVR2) гипервариабельный участок 
РНК ВГС (21 нуклеотид) примыкает к 3' концу HVR1. Изучение 
последовательностей РНК ВГС у больных, чей организм ответил или не 

---

ответил на лечение препаратами интерферона, позволил выявить участок 
РНК в NS5a регионе, возможно отвечающим за резистентность к лечению 
(interferon-sensitivity determining region 
— ISDR).
По сравнению с вирусом гепатита В и ВИЧ, ВГС имеет более короткий 
период времени полужизни частицы вируса и более высокий уровень 
продукции. Эти показатели для вируса гепатита С составляют — около 3-х 
часов и 1,1 х 10^12 синтезированных вирионов в день, а для ВГВ и ВИЧ 
соответственно 24 и <б часов и 10^ 11 и >10^10 вирионов в день.
Анализ последовательностей РНК многочисленных изолятов ВГС, 
полученных в различных регионах мира, выявил существование основных 
групп вируса, обозначаемых типами или генотипами (с гомологией 
нуклеотидных последовательностей в РНК ВГС между ними менее 72%). 
Идентифицировано, как минимум, шесть основных генотипов вируса 
гепатита С, обозначаемых римскими цифрами от I до VI (по X. Окомото), 
или арабскими цифрами от 1 до 6 (по П.Симоне). Кроме того, исследования 
изолятов ВГС, полученных в Юго-Восточной Азии, позволили 
дополнительно выявить 5 генотипов (7—11). Сравнительный анализ 
гомологии РНК ВГС различных генотипов установил наличие более 100 
субтипов (уровень гомологии между различными субтипами внутри генотипа 
— 72-86%). Кроме того, наличие различий в последовательностях в 1-14% 
определяет существование множественных вариантов вируса или квазивидов 
вируса. У инфицированного ВГС пациента одновременно могут находиться 
многие миллионы различных квазивидов ВГС. Их существование объясняют 
"ускользанием" вируса из-под иммунологического контроля организма, что 
определяет появление постоянно меняющихся антигенных структур вируса. 
Происходит постоянное соревнование между образованием новых 
антигенных вариантов и выработкой антигеннейтрализующих антител. 
Причем победителем постоянно оказывается вирус, а не иммунная система. 
Быстрое изменение вируса гепатита С лежит в основе длительного, возможно 
иногда и пожизненного, носительства ВГС.
Филогенетический анализ РНК ВГС позволил предположить, что