|
4.4-rasm. Paratsetamoldan va uning zaharli bo‘lmagan analogi 3-gidroksi-
atsetaniliddan tashkil topgan reaktiv metabolitlar jigar oqsillariga hujum qiladi,
ammo faqatgina paratsetomoldan tashkil topgan faol metabolitgina (NAPQI)
uzoq muddat yashash hususiyatiga ega bo‘lib hujayra muhitidan chiqib
mitoxondrial oqsillarga hujum qiladi.
Misol uchun, protein yoki DNK organizm to‘qimalaridan olinadi va
makromolekulalarga jalb qilingan “kovalentlik” radioaktivlik o‘lchami
radioaktivlik hisoblagichi bilan o‘lchanadi. Dastlabki yillarida, β-zarracha
emitentlari tritium va uglerod-14 odatda radioaktiv hisoblagichlarda keng
ko‘lamda qo‘llanilgan.
19
19
Park BK et al. Managing the challenge of chemically reactive metabolites in drug development. Nat Rev Drug Diskov.
2011a;10:292–306.
94
Bu radioaktiv o‘lchagichlar ichidagi kimyoviy karsinogenlardan foyda-lanib,
tadqiqotchilar shuni ta’kidlashdiki, radioaktivlikni DNK yoki oqsillarga tadbiq
qilish sichqon yoki kalamushlar konserogenlariga ta’sir qiladi. Bunday yondashuv,
shuningdek, boshqa zaharli reaksiyalarni o‘rganish imkonini ham yaratadi. 1960 –
1980-yillar orasida bunday yondashuvlar keng qo‘llanilgan, tadqiqotchilar elektro-
fillik metabolitlarning minglab radioaktiv zaharlovchi moddalardan kelib chiqishi-
ni isbotlashdi, bu moddalarga jigar-selektiv karbon tetraxloridi, o‘pka-selektiv -
zaharli ipomeanol 4 va buyrak-selektiv zaharli bromobenzeni kabilar kiradi. Olib
borilgan ko‘plab tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, reaktiv metabolitlarni umumlash-
tiruvchi to‘qimalar haddan tashqari zaif bo‘lib, kasallikka tez chalinuvchidir.
2. Kaltsiy ustidan nazoratni yo‘qotish. Tadqiqotchilar reaktiv metabolitlar
tomonidan buziladigan asosiy hujayra jarayonlarini aniqlashda biokimyo sohasida
kaltsiy bilan bog‘liq erishilgan yutuqlardan foydalandilar. Yigirmanchi asr
davomida biokimyogarlar va fiziologlar kaltsiy ionlarining (Ca
2+
) hujayra faoliyati
bilan bog‘liq bir qator jihatlari nazoratidagi muhim ahamiyatini aniqladilar.
O‘zining turli boshqaruv vazifalari tufayli, hujayra ichidagi “erkin” Ca
2+
darajasi
uning hujayradan tashqaridagi suyuqlikdagi yuqori kontsentratsiyasiga nisbatan
juda past bo‘ladi (4.5-rasm).
Bunga qaramay hujayralar zarur bo‘lgan biokimyoviy vazifalarni faolligini
ta’minlash uchun vaqtincha Ca
2+
kontsentratsiyasini oshirishi lozim, shuningdek,
ehtiyoj tugashi bilan darajani dastlabki holiga keltirish imkoniyatiga ega bo‘lishi
kerak. Hujayralar murakkab ion nasoslari qatori, kaltsiy bilan bog‘liq oqsillar va
ion kanallaridan Ca
2+
hujayra membranasi va hujayralararo bo‘limlar orqali,
mitohondrin, yadro va endoplazmatik retikulumni o‘z ichiga olgan holda, o‘tish
harakatini nazorat etishda foydalanadi (4.5-rasm).
Kaltsiyning toksikologik jihatdan dolzarbligi erkin Ca
2+
ning hujayra ichida
asosiy hujayralar faoliyatiga keng ko‘lamda zararli ta’sir o‘tkzishini nazorat etib
bo‘lmasligi aniqlangandan so‘ng yuzaga keldi. Birinchidan, tartibga solib
bo‘lmaydigan Ca
2+
yo‘qolib borayotgan fermentlarni faollashtirishi va natijada
95
oqsil, nuklein kislotasi va memebrana lipidlarini yemiruvchi fermentlarni
faollashuvi normal faoliyatini buzilishiga olib keladi. Ca
2+
darajasini o‘sishi,
shuningdek, nazorat ostidagi hujayralar halokatini yuzaga keltirishi mumkin, bu
holat apoptoz nomi bilan tanish. Bundan tashqari ichki hujayra Ca
2+
ning o‘sishi
ko‘plab hujayra o‘sishi va hujayra o‘limi ishorasi kabi biokimyoviy jarayonlarda
ishtirok etuvchi genlar nazoratini buzilishiga olib keladi.
80-yillarda Sten Orrenius va Peter Moldeuslar tomonidan Stokgolmning
Karolina instituti laboratoriyasida olib borilgan tadqiqot ishlari hujayra o‘limi
sababini ko‘rsatib berdi. Tadqiqot toksinlar metabollashuvi jarayonida paydo
bo‘luvchi reaktiv metabolitlar Ca
2+
past tsitozol kontsentratsiysiga ega oqsillarga
hujum qilishi mumkinligi va natijada fermentlar faollashuvi va genlar nazorati
tartibini buzilishi yuzaga kelishini ko‘rsatib berdi. Bir qator nashrlar orqali
Orrenius va uning hamkasblari paratsetomolning va turli elektrofil xinonlarning
toksik holti plazma membrane yoki endoplazma ratikulumdagi “kaltsiy nasoslari”
ni zararlashini ko‘rsatib berdi. «Kaltsiy nazariyasi» jigar va buyrakdagi ko‘plab
kimyiviy toksik holatlarni oldini olishda samarali ravishda qo‘llanib kelingan,
biroq markaziy nerv tizimi kasalliklarini oldini olishda unchalik samarali
bo‘lmagan.
20
Kaltsiy ko‘plab neyron vazifalarni nazorat etadi, Ca
2+
, gemostazasining
zararlanishi ehtimol miyadagi neyronning zararlanishiga vosita bo‘lib epilepsiya,
Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi kabi kasalliklarni yuzaga kelishiga
sabab bo‘ladi.Tartiblashtirib bo‘lmaydigan Ca
2+
ning neyronlar darajasi "Glutamat
eksitotoksiklik” holatida juda muhim bo‘lib, glutomatning haddan ziyod ravishda
qo‘zg‘alib tashqariga chiqishi oqibatida epilepsiya kasalligi bilan og‘rigan
bemorlar miyasidagi faoliyatni yanada salbiy asoratlarga olib keladi. Ba’zi
neyrotoksik kimyoviy moddalar ham miya faoliyatiga zarar yetkazishi mumkin,
shu sababdan toksikologiya sohasida ish olib boruvchi tadqiqotchilar bir qator
kimyoviy moddalar sabab neyronlar yemirilishi oqibatida yuzaga kelgan
20
Orrenius S et al. Cell death mechanisms and their implications in toxicology. Toxicol Sci. 2011;119:3–19.
96
kasalliklarda kaltsiyni tutgan o‘rnini chuqur o‘rganishda davom etmoqda.
Do'stlaringiz bilan baham: |
