«veterinariya farmatsevtikasi» kafedrasi

Metabolitlarning farmakologik faolligi
DV biotransformatsiyasi jarayonida hosil bo‘ladigan metabolitlar farmakologik faollikka ega, shu bilan bir vaqtda asosiy dorining xususiyatlariga ega bo‘lib, uning ta’sirini oshirishi mumkin.
Masalan, novokainamidning metaboliti - N-asetiliovokainamidniig ) antiaritmik faolligi uning utmishdoshini faolligi bilan barobar. Verapamil | (norverapamil), propranolol (4-gidroksiiropranolol), prazozin, izosorbid f- dinitratlarning (izosorbid-5-mononitrat) faol metabolitlari klinik axamiyatga i ega. chunki ular preparatlarning asosiy farmakologik ta’enrlariii kuchaytiradi. J
Faol metabolitlarning klinik axamiyati nafakat ularni asosiy preparatga nisbatan faolligi, balki ularning farmakokinetik xususiyatlarn, jumladan, klirens va yarim chiklrilish davri kursatkichlari bilan xam boglik.
Metaboliglar boshkl farmakologik ta’sirlarga \am ega bulib, gurli toksik ta’sirlarnn chakirnish mumkin.
Masalan. ogiz orkali kabul kilinganda xosil bo‘ladigan lidokaiining metaboliti antiaritmik faollikka ega bulsa xam, toksik xususnyatlarini namoyon Kilib, tutkznok chaknradi.
Ba’zida DV pro-dori bulsdi va metabodizmdan keyin />sol metabolitga lylanib, farmakologik ta’sir kureltishi mumkin. Pro-dorilarni yaratilishi tizim oldi metabolizmiga yukori darajada uchraydigln prenaratlarning biosinguvchanli1ini oshirish imkonini beradi.I i-jaoaal
Klinik akamiyatga ega faol metobolitlar xosil kiluvchi dori vositalar

Asosiy dori vositalar	Faol metabolit	Dori eocirra guru\i
Asosiy dori vosshpa xususiyatiga ega metibolipiar
Amiodaron	Ds zet i la m i oda rom	Antiaritmik vositalar
Amitriptillin	Nortriitilnn	Antidepressant
Vsrapamil	No rve pii i amil	Kalsiy antogonisti ,
Diazepam	Dezmetil diazepam (nordiazepam)	Tranknilizator
Izosorbid dinitrat Imipramin	I zos orb id-5 - mok on itrat Dezipramii	Antianginal vosita Antidepressant
Karbamazepin	10,11-Epoksid	Epilsisiyash kd»r11Sh vosita
Lidokayn	Dezztillndokain	Antiaritmik vosita
Mspsridii	NormeperIDIN	Opioid analыstklar
Mstilprsdn IZOLON suksinat	Mstilprsdn izachon	Kortikosteroid
Nopokaiiamid	N-asetilnopokainamid	Antiaritmik vosita
Prazozin	O-dezmstilp razozin	a-Adren obl okato r
Preliizon	Prednizalon	Kortikosteroid
Propranolol	4-Gidroks i p rop ran olol	6-Adrsnoblokator
Tolbugamid	G idrokeitol butami d	Gipogliksmik vosita
Fsnilbutazon	Oksifsnilbugazon	yakndv
Fluoksetin	Norfluoksstin	Antidepressant
Xlordiazspoksid	Dszmstilxlordiazepoksid	Trankvilizator
Ss fota ks im	Ds zaas til iefota ks i m	Antibiotik
Yangi xususiyatga ega metabolitlar
Anetilsalitsil kislota	Salitsil kislota	Antia greta nt 1

7-mavzu. Dori moddalarni organizmdan ajralishdagi o’zaro ta’sir xususiyatlari
Reja
1. Dorilarning chiqib ketishi (eliminatsiya)
2.Dori moddalarni organizmdan ajralishdagi o’zaro ta’sir xususiyatlari
Dorilarning chiqib ketishi (eliminatsiya)
Dorilar eliminatsiyasi (chiqib ketishi) ko‘rsatkichi umumiy (plazma) klirens hisoblanadi. Umumiy klirens — vaqt birligi ichida doridan (dori metabolitlaridan) butunlay tozalanadigan plazma (zardob) shartli hajmiga teng.
Eliminatsiyaning asosiy yo‘li metabolizm va ekskresiya hisoblanadi.
Dorilar metabolizm natijasida boshqa kimyoviy moddaga aylanadi va organizmdan chiqarib yuboriladi.
Buyrak ekskresiyasi dori va dori metabolitlari, buyrak koptokchalar filtratsiyasi (passiv jarayon) va kanalchalar sekresiyasi (faol jarayon bo‘lib, fermentlar ishtirokida kechadi) yordamida dori metabolitlari qondan chiqariladi va kanalchalar reabsorbsiyasi natijasida dorilar yoki dori metabolitlarining bir qismi qonga qayta so‘riladi.
Koptokchalar filtratsiyasi jarayoni davomida qon plazmasidagi erkin (sof) ko‘rinishdagi 5000 D molekula og‘irligiga ega bo‘lgan moddalar birlamchi siydikka o‘tadi. Bu jarayon energiya sarfi bilan kechadi: Filtratsiya jarayoni quyidagilarga bog‘liq:
1. Hujayra metabolizmiga va energiya balansi holatiga.
2. Dori moddalarining energiya muvozanati ta’siriga.
3. Tashuvchi transport tizilmaning chiqib ketuvchi dori bilan to‘yinishiga va boshka narsalar bilan qaramaqarshi o‘zaro ta’siriga bog‘liq.
Yaxshi ionlanadigan kuchsiz kislotalar va ishqorlar yaxshi sekresiyaga uchraydi (1-jadval).
1-j a d v a l
Kanalchalarda faol tashiladigan tizilmalar yordamida
chiqariladigan moddalar

Kuchsiz kislotalar	Kuchsiz ishqorlar
Diakarb, uregit, furosemid, veroshpiron, gipotiazid, asetilsalitsilat kislota, butadion, indometatsin, probenesid, sulfinpurazon, klofibrat, metotreksat. Penitsillinlar, sulfanilamidlar, fenobarbital, xlorpramazin, nalidikson kislota, aminazin.	Trisiklin antidepressantlar (amitriptilin, imizin), fenamin, gistamin, morfin, xinin, xinidin.

Qayta so‘rilish distal kanalchalarda oddiy diffuziya miqdor (konsentratsiya) asosida kechadi. Ionlanmagan va moyda eruvchan moddalar qayta yaxshi so‘riladi.

Aminokislotalar, glyukoza, askorbin kislotasi, siydik kislotasi va boshqa suvda eruvchan moddalarni birlamchi siydikdan qonga tashlaydigan maxsus tizilma ham ishlaydi. Bu moddalar siydik bilan chiqarib yuboriladi.
Dori va dori metabolitlarining siydikbilan chiqib ketish tezligi filtratsiya, sekresiya va reabsorbsiya jarayonlarining tezligi bilan ifodalanadi. Son jihatdan chiqib ketish tezligi buyrak klirensi bilan ifodalanadi, bu esa o‘z navbatida vaqt ichida dori moddasidan (metabolitdan) butunlay tozalangan (l yoki ml lardagi) qon plazmasi (zardobi) miqdoriga teng.
Ionlangan va suvda eruvchan moddalarning moyda eruvchan moddalarga nisbatan buyrak klirensi yuqori, shu sababli birinchi guruhga kiruvchi dorilar buyraklar orqali tez chiqib ketadi, lipofil moddalar esa buyraklarda qayta yaxshi so‘rilganligi sababli uzoq va sekinlik bilan chiqib ketadi.
Kuchsiz kislota va ishqoriy muhitga ega bo‘lgan dori moddalarining ionlanish darajasi siydikning kislo tali muhitiga bog‘liqligi bilan ifodalanadi va ularning buyrak klirensi siydik pH iga bog‘liq bo‘ladi, kuchsiz ishqor muhitiga ega bo‘lgan dori moddalari (pKa = 7,5—10) siydikning kislotali muhitida yaxshi ionlanadi, qayta kam so‘riladi va tez chiqariladi. Kuchsiz kislotalar (pKa = 3—7,5) siydikning neytral yoki kislotali muhitida yaxshi ionlanadi va bu muhitda ularning chihib ketishi tezlashadi. Siydik muhitining u yoki bu tomonga o‘zgarishi dorilarning chiqishini tezlashtirkshi yoki sekinlashtirishi mumkin (2-jadval).