|
7.3.4. Реализация приобретенной устойчивости
Для осуществления своего антимикробного действия препарат должен, оставаясь
активным, пройти сквозь оболочки микробной клетки и потом связаться с внутриклеточными
мишенями. Однако в результате приобретения микроорганизмом генов резистентности некоторые
свойства бактериальной клетки изменяются таким образом, что действие препарата не может быть
выполнено.
Наиболее часто устойчивость реализуется следующими способами:
• Происходит изменение структуры мишеней, чувствительных к действию антибиотиков
(модификация мишени). Ферментмишень может быть так изменен, что его функции не
нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко снижается или
может быть включен обходной путь метаболизма, т.е. в клетке активируется другой фермент,
который не подвержен действию данного препарата. Например, изменение структуры ПСБ
(транспептидазы) приводит к возникновению резистентности к β-лактамам, изменение структуры
рибосом - к аминогликозидам и макролидам, изменение структуры ДНК-гираз - к фторхинолонам,
РНК-синтетаз - к рифампицину.
• Возникает недоступность мишени за счет снижения проницаемости клеточных мембран
или эффлюкс-механизма - системы активного энергозависимого выброса антибиотика из
140
клеточных мембран, что наиболее часто проявляется при воздействии малых доз препарата
(например, синтез специфических белков в наружной мембране клеточной стенки бактерий может
обеспечить свободный выход тетрациклина из клетки во внешнюю среду).
• Приобретается способность к инактивации препарата бактериальными ферментами
(энзиматическая инактивация антибиотиков). Некоторые бактерии способны продуцировать
особые ферменты, обусловливающие возникновение резистентности. Такие ферменты могут
разрушать активный центр антибиотика, например β-лактамазы разрушают β-лактамные
антибиотики с образованием неактивных соединений. Либо ферменты могут модифицировать
антибактериальные препараты путем добавления новых химических групп, что ведет к утрате
активности антибиотика - аминогликозидаденилтрансферазы, хлорамфениколацетилтрансферазы
и др. (таким образом инактивируются аминогликозиды, макролиды, линкозамиды). Гены,
кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий, чаще встречаются в составе
плазмид, транспозонов и генных кассет. Для борьбы с инактивирующим действием β-лактамаз
используют вещества-ингибиторы (например, клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам).
Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически невозможно,
но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы снизить
селективное действие антибиотиков, способствующее повышению стабильности генома
резистентных штаммов и не способствовать развитию и распространению устойчивости.
Сдерживанию распространения антибиотикорезистентности способствует выполнение ряда
рекомендаций.
Следует до назначения препарата установить возбудитель инфекции и определить его
чувствительность к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (антибиотикограмма). С
учетом результатов антибиотикограммы больному назначают препарат узкого спектра,
обладающий наибольшей активностью в отношении конкретного возбудителя, в дозе, в 2-3 раза
превышающей минимальную ингибирующую концентрацию. Поскольку начинать лечение
инфекции нужно как можно раньше, то пока возбудитель неизвестен, обычно назначают
препараты более широкого спектра, активные в отношении всех возможных микробов, наиболее
часто вызывающих данную патологию. Коррекцию лечения проводят с учетом результатов
бактериологического исследования и определения индивидуальной чувствительности конкретного
возбудителя (обычно через 2-3 дня). Дозы препаратов должны быть достаточными, для того чтобы
обеспечить в биологических жидкостях и тканях микробостатические или микробоцидные
концентрации.
Необходимо представлять оптимальную продолжительность лечения, так как клиническое
улучшение не является основанием для отмены препарата, потому что в организме могут
сохраняться возбудители и может быть рецидив болезни. Следует минимально использовать
антибиотики с целью профилактики инфекционных заболеваний; в процессе лечения через 10-15
дней антибиотикотерапии менять антимикробные препараты, особенно в пределах одного
стационара; при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях проводить лечение одновременно 2-3
сочетающимися антибиотиками с различным молекулярным механизмом действия; применять
антибиотики, комбинированные с ингибиторами β-лактамаз; уделять особое внимание
рациональному применению антибиотиков в таких областях, как косметология, стоматология,
ветеринария, животноводство и т.п.; не использовать в ветеринарии антибиотики, применяемые
для лечения людей.
Однако в последнее время даже эти меры становятся менее эффективными в связи с
разнообразием генетических механизмов формирования резистентности.
Весьма важным условием для правильного выбора антимикробного препарата при лечении
конкретного пациента являются результаты специальных тестов для определения
чувствительности возбудителя инфекции к антибиотикам.
141
Do'stlaringiz bilan baham: |
