|
Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений
___________________________________________________________
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
O
альдрин
альдринэпоксид
(4.5)
N-
окисление
N
CH
3
H
3
C
CH
3
N
CH
3
H
3
C
CH
3
фермент + O
2
триметиламин
триметиламиноксид
O
(4.6)
N
CH
3
CH
3
N
CH
3
CH
3
диметиланилин
диметиланилин N-оксид
O
(4.7)
N-
гидроксилирование
фермент + O
2
анилин
фенилгидроксиламин
NH
2
NHOH
(4.8)
S-
окисление
Производные ФНТ
→
моно- и дисульфоксид (дисульфон)
Дезалкилирование
Различают O-,N- и S-дезалкилирование.
О-дезалкилирование
Примеры: производные
n
-
аминофенола, фенотиазина и др.
75
Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений
___________________________________________________________
фенацетин
парацетамол
OC
2
H
5
CH
3
C
O
H
NH C
O
CH
3
OH
NH C
O
CH
3
+
(4.9)
N
S
OCH
3
N(CH
3
)
2
N
S
OH
N(CH
3
)
2
CH
3
CH
3
Левомепромазин
(4.10)
Другие примеры: морфин → норморфин, кодеин → норкодеин,
кокаин → норкокаин.
N-
дезалкилирование
Подвергаются вторичные и третичные амины с образованием
аминов и альдегидов
диметиланилин метиланилин
N
H
3
C
CH
3
N
H
CH
3
NH
2
+
C H
O
H
анилин
(4.11)
S-
дезалкилирование: из тиоэфиров получаются тиоспирты и
альдегиды
.
RSCH
3
RSH + HCOH
(4.12)
76
Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений
___________________________________________________________
N
S
SCH
3
N
CH
3
тиоридазин
N
S
SH
N
H
(4.13)
Дезаминирование:
соединения,
содержащие
первичную
аминогруппу.
CH
3
NH
2
CH
3
амфетамин
O
фенилацетон
(4.14)
Десульфирование (инсектициды, тиобарбитураты и т.д.).
Атомы серы замещаются атомами кислорода: из тиобарбитала
получается барбитал.
N
N
S
O
O
C
2
H
5
C
2
H
5
H
H
N
N
O
O
O
C
2
H
5
C
2
H
5
H
H
тиобарбитал
барбитал
(4.15)
Чужеродные
соединения
метаболизируются
и
немикросомальными
ферментами,
которые
присутствуют
в
митохондриях и растворимых фракциях тканевых гомогенатов.
Немикросомальные
ферменты
катализируют
окислительное
дезаминирование, окисление спиртов и альдегидов, ароматизацию
алициклических соединений.
77
Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений
___________________________________________________________
Окислительное дезаминирование
N
N
H
NH
2
N
N
H
COOH
гистамин
имидазолуксусная кислота
(4.16)
Окисление спиртов
Этанол
→
уксусный альдегид
Окисление альдегидов
Бензальдегид
→
бензойная кислота
Ароматизация алициклических соединений
(CH
2
)
n
COOH
COOH
COOH
n = 2, 4, 6...
β
-
окисление
циклогексанкарбоновая
кислота
бензойная кислота
(4.17)
4.4.Ферментативное восстановление
Помимо
окислительных
ферментных
систем,
эндоплазматический ретикулум печени содержит ферменты,
восстанавливающие ЧС.
Ферментативное
восстановление
с
участием
никотинамидадениндинуклеотида (НАД
+
/
НАДН, НАДФ
+
/НАДФН) и
флавинадениндинуклеотида (ФАД/ФАДН
2
) характерно для азо- и
нитрозосоединений, альдегидов, кетонов, сульфоксидов, дисульфидов
и др.
1.
Восстановление нитросоединений
NO
2
NH
2
нитробензол
анилин
(4.18)
78
Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений
___________________________________________________________
Ароматические
нитросоединения
(нитробензол,
паранитробензойная кислота, хлорамфеникол) восстанавливаются в
соответствующие амины.
2. Восстановление азосоединений
парадиметиламиноазобензол
парадиметиламиногидразобензол
N
N
H
3
C
H
3
C
N
N
N
H
3
C
H
3
C
N
H
H
N(CH
3
)
2
NH
2
+
NH
2
(4.19)
Ферментативное восстановление сульфоксидов, азо- и
нитросоединений протекает с участием ферментов цитохрома 450 и
НАДФН.
3.
Восстановительное дегалогенирование
Различают окислительное дегалогенирование (замена галогена и
водорода на кислород), двойное дегалогенирование (удаление двух
атомов галогена) и дегидрогалогенирование (удаление атомов водорода
и галогена от соседних атомов углерода).
CCl
4
→
CHCl
3
(4.20)
CHCl
3
→ COCl
2
(фосген) (4.21)
С
2
H
5
Cl
→ C
2
H
4
(4.22)
4. Восстановление альдегидов до спиртов (формальдегид –
метанол), восстановление кетонов до вторичных спиртов
катализируется
алкогольдегидрогеназой
и
карбонильными
редуктазами.
В качестве примеров немикросомального восстановления могут
быть реакции восстановления двойных связей, дисульфидов,
сульфоксидов и N-оксидов, восстановительное дегидроксилирование
гидроксамовых кислот, катехолов и некоторых алифатических
гидроксильных производных.
5.
Восстановление дисульфидов.
Дисульфиды восстанавливаются в тиолы:
C
2
H
5
-S-S-C
2
H
5
→ 2C
2
H
5
SH
79
Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений
___________________________________________________________
диэтилсульфид этилмеркаптан (4.23)
(С
2
H
5
)
2
NCSS-SSCN(C
2
H
5
)
2
→ 2(C
2
H
5
)
2
NCSSH
дисульфирам диэтилдитиокарбаминовая (4.24)
кислота
4.5. Гидролиз сложных эфиров и амидов
Производные карбоновых кислот, липиды, пептиды и другие
соединения, сложные эфиры и амиды гидролизуются с участием
микросомальных и немикросомальных ферментов (эстераз, амидаз) ,
находящихся в печени и плазме крови. В организме находится ряд
эстераз (карбоксилэстераза, ацетилхолинэстераза, псевдохолинэстераза,
арилэстераза и др.)
(4.25)
амид
+ H
2
O
эстеразы
амидазы
сложный эфир
кислота
спирт
NH
3
RCOOH + ROH
RCONH
2
+ H
2
O
RCOOH +
кислота
RCOOR
1
(4.26)
Амиды более устойчивы и подвергаются гидролизу медленно.
Гидролиз ароматических амидов зависит от природы и положения
заместителей в ароматическом кольце.
H
2
N
C O
O
CH
2
CH
2
N(C
2
H
5
)
2
HO CH
2
CH
2
N(C
2
H
5
)
2
H
2
N
C OH
O
+
парааминобензойная
кислота
диэтиламиноэтанол
ï ðî êàè í
(4.27)
Производные 1,4-бензодиазепина гидролизуются до 2-
аминобензофенонов, α-аминокислот и аминов.
80
Глава 4. Метаболизм чужеродных соединений
___________________________________________________________
хлордиазепоксид
N
N
Cl
NH
O
CH
3
C O
NH
2
Cl
+ NH
2
CH
2
C
O
OH
+ NH
2
CH
3
(4.28)
Do'stlaringiz bilan baham: |
