Учебно-методический комплекс по предмету фармакология для студентов 2-курса педиатрического факультета

Лекция № 6
Препараты, влияющие на центральную нервную систему

Наркоз (от греческого слова narke – оцепенение) – состояние, характеризующееся обратимым угнетением ЦНС, которое сопровождается:

1) утратой сознания,2) подавлением чувствительности (прежде всего болевой),3) угнетением рефлекторных реакций,4) снижением тонуса скелетных мышц
По химической структуре наркозные средства ( НС ) относятся к разным классам химических соединений (органические и неорганические, алифатические, ароматические, гетероциклические, стероидные, газы, жидкости, твердые вещества), это свидетельствует о том, что они не могут действовать через единые специфические рецепторы. При достижении достаточных концентраций НС оказывают однотипные угнетающие влияния на структуры ЦНС.Различные отделы ЦНС обладают не одинаковой чувствительностью к НС. С начала создаются условия для торможения в коре головного мозга, изменяются отношения между корой и подкорковыми структурами, а затем торможение распространяется на другие отделы.Не одинаковая чувствительность отделов ЦНС является основой для наличия определенных стадий (периодов) в действии НС. По мере нарастания концентрации НС в крови, последовательно наступают следующие стадии (периоды) наркоза[2,3].
I – стадия анальгезии. Начинается с момента начала поступления НС и кончается утратой сознания ( может делиться на 3 стадии). Связана с постепенным угнетением корковых центров. Здесь сознание сохранено, но оно может быть спутанным нарушена ориентация, потеря памяти, исчезает болевая чувствительность, безусловные рефлексы сохранены, релаксация мышц отсутствует.
В этой стадии можно проводить ряд небольших хирургических вмешательств: вскрытие абсцессов, экстракция зуба, некоторые акушерские операции, выправление вывихов и т.д.
При продолжении поступления НС больной переходит в следующую стадию.
II – стадия возбуждения. Начинается с утраты сознания и продолжается до состояния хирургического обезболивания. Возбуждение – это результат: 1) ослабление процессов внутреннего торможения в коре мозга, что создает условия для бесконтрольной работы высших центров (речевое возбуждение), 2) снятие тормозных влияний коры на нижележащие отделы мозга – «подкорку» (вегетативное и двигательное возбуждение), 3) мощный поток афферентных импульсов с в.д.п., сосудов, легких , рецепторы которых раздражаются эфиром. Активизация СНС, ПСС.
Зрачки расширены, АД повышено, ЧСС повышено, дыхание неравномерное, мо-жет быть тошнота, рвота, тонус скелетных мышц повышен, все виды рефлекторной активности повышены, двигательное и речевое возбуждение (сорвать маску, слезть со стола и т.д.). Эти явления сводятся до минимума правильной премедикацией.Возможна рефлекторная остановка дыхания и сердца.
I и II стадия (периоды) являются подготовкой к наркозу.
III – стадия хирургического наркоза – разлитое торможение, захватывающее кору и нижележащие отделы ЦНС, в частности спинной мозг, но центры продолговатого мозга (дыхательный и сосудодвигательный), функционируют. На этой стадии произ-водят различные хирургические вмешательства.
В зависимости от выраженности наркоза выделяют уровни:
1. (поверхностный наркоз) – зрачки нормальные или умеренно сужены, фиксирова-ны в центре, дыхание глубокое, регулярное, грудинно-брюшное; скелетная мускулатура расслаблена не полностью, большая часть рефлексов утрачена.
2. (выраженный наркоз) – глазные яблока фиксированы, дыхание равномерное, но глубина дыхания уменьшается, релаксация мышц достигает необходимого уровня, рефлексы отсутствуют (кроме брюшины).
3. (глубокий наркоз) – АД имеет тенденцию к понижению, постепенный паралич межреберных мышц и дыхание становится брюшным, полная релаксация мышц.
4. (сверхглубокий наркоз) – зрачки расширены, АД низкое, мышцы полностью парализованы, объем и частота дыхания уменьшается.
IV – При прекращении дачи наркоза наступает пробуждение. Длительность зависит от насыщения тканей и крови НС, интенсивности газообмена, скорости кровотока и т.д. восстановление функций идет в обратном порядке (улучшается дыхание, появляется реакция зрачков на свет; болевая чувствительность и в последнюю очередь сознание и способность связанной речи). В течении 2-3 недель могут быть нарушения ВНД.
Передозировка – агональная стадия – когда действие НС распространяется на жизненно важные центры продолговатого мозга. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Вместе с остановкой дыхания катастрофически падает КД, сердце может еще сокращаться некоторое время.
Наличие и выраженность каждой стадии зависит от используемого НС
ФК: попадая в кровь, НС могут связываться с липопротеинами, с форменными элементами крови или находиться в свободном состоянии. Именно липотропность дает возможность проникать в ЦНС и контактировать с нервными клетками.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Сегодня наиболее научно-обоснованной является синаптическая теория механизма действия НС. НС угнетают передачу возбуждения в ЦНС с одного нейрона на другой. Оказывать свой эффект они могут как на пре- , так и на постсинаптическом уровне.
Местом первичного контакта НС является мембрана клетки. Они воздействуют на ее фосфолипидную белковую часть, что в результате последовательных изменений приводит к блокаде Са - каналов, а значит уменьшает вход активных Са++ в клетку .(НС разжижают липидный биослой и меняют конформацию некоторых белков, за счет того, что изгоняют воду из клеточной мембраны. Угнетается протенкиназа- С, которая обеспечивает обратимое фосфорилирование Са - каналов)Дефицит Са приводит к уменьшению:а) выброса медиатораб) обратного захвата медиатора
в) скорости кругооборота медиатора.НС изменяют высвобождение и кругооборот различных нейромедиаторов. Падает концентрация возбуждающих медиаторов: НА, АХ, 5-НТ. Уменьшается влияние ДА- , аспартат- и глутаматергических нейронов. Преобладает действие тормозных веществ: ГАМК, глицин, опиойды и др.
ТРЕБОВАНИЯ К СРЕДСТВАМ ДЛЯ НАРКОЗА
Веществ, которые удовлетворяли бы всем требованиям не существует, но при создании новых, стремятся, чтобы они удовлетворяли большинству из них.
1. Большая наркотическая широта. НШ - диапазон между дозой, которая дает выраженный наркоз и дозой, оказывающей токсическое действие на центры продолговатого мозга.
2. Достаточная сила наркозного действия (глубина, необходимая для хирургичес-кого вмешательства).
3. Отсутствие вредных влияний на органы и ткани (раздр. действие на слизистую д.п. и на месте инъекции, ССС, дых. центр, паренхимные органы, обмен веществ и др.)
4. Период введения в наркоз короткий, без стадии возбуждения.
5. Желательно, чтоб выход из наркоза был быстрый, без последствий.
6. Возможность управления наркозом (для неингаляционных средств – быстрая скорость элиминации вещества).
7. Экономическая доступность, стойкость при хранении, не взрыво- и не огнеопасные вещества.
III. КЛАССИФИКАЦИЯ НС,
I. Средства для ингаляционного наркоза:
1. Летучие жидкости - диэтиловый эфир (эфир для наркоза), - наркотан (фторотан), - энфлуран,
- изофлуран 2. Газы- закись азота
II. Средства для неингаляционного наркоза:
1. Короткого действия (до 15 минут)- пропанидид (сомбревин), - пропофол (диприван), - кетамин
2. Средней продолжительности действия (20-50 минут)- тиопентал Nа- гексенал
3. Длительно действия (60 минут и более)- оксибутират натрия
IV. СРЕДСТВА, ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА.
Наркоз достигается вдыханием летучих веществ. Альвиолы → кровь, → выделение через легкие. Действие зависит от способности вещества растворяться в крови (коэффициент газ/кровь). Концентрация в об %.
1. Летучие жидкости.Эфир для наркоза (диэтиловый эфир)
Бесцветная прозрачная жидкость с резким характерным запахом, Ткип.= 350С. Рабочие концентрации 1,5 – 6 об.% Стадии наркоза ярко выражены – 85-90% эфира выводится через легкие, остальное – через кожу, мочу, пот.
Преимущества:Наркоз при применении эфира относительно безопасен и легко управляем. Имеет большую наркотическую широту. Эфир может вызывать наркоз без премедикации. Сильно выражены анестезирующие свойства – иногда операцию можно проводить в концентрациях, не дающих полного хирургического наркоза.Эфир обладает достаточно сильным миорелаксантным действием. На уровне хирургического наркоза эфир не влияет на работу сердечно-сосудистой системы. Нет выраженного гепато- и нефротоксического действия. Эфир – дешевое средство.
Недостатки:Наркоз наступает медленно (через 12' - 20'), имеет место выраженная стадия возбуждения и повышение двигательной активности.Пары эфира оказывают раздражающее действие на слизистые оболочки дыхатель-ных путей. В начале наркоза – кашель, лорингоспазм, усиление секреции слюны и бронхиальных желез, в послеоперационный период возможна бронхопневмония.Пробуждение после эфирного наркоза идет медленно – через 20' - 40' после прек-ращения дачи нарк.вещества, а полностью наркозная депрессия проходит через нес-колько часов. Могут быть тошнота, рвота.Эфир огне- и взрывоопасен[3].
Противопоказания: острые заболевания дыхательных путей, тяжелые заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы.
Фторотан (галотан, -М.Н, Наркотан). Бесцветная, прозрачная, легколетучая жидкость с фруктовым запахом. Фторсодержащее соединение, под действием света медленно разлагается. Является мощным наркозным средством. Диапазон рабочих концентрация 0,5-4 об.%.Может использоваться самостоятельно, т.е. в смеси с воздухом, с О2 и в сочетании с N2О.60-80 % вводится в неизменном виде через легкие, примерно 20% - метаболизи-руется. Наркотическая широта примерно как у эфира. Миорелаксантное действие слабее, чем у эфира.
Преимущества.Наркоз быстро наступает (через 3-5 мин. Ш3) и быстро проходит после прекра-щения ингаляции (5'-10'). Стадия возбуждения короткая и слабо выражена. Препарат не воспламеняется, не взрывоопасен, не раздражает дыхательные пути, не вызывает неприятных ощущений, посленаркозноя депрессия – 30-60 минут.
Недостатки:При определенных концентрациях угнетает центр дыхания.
Оказывает угнетающее действие на сердечно-сосудистую систему:
А) - гипотензия – угнетение сосудодвигательного центра, симпатических ганглиев (Н-ХЛ), прямое действие на сосуды (α-АБ).Б) – кардиодепрессивное действие – уменьшение сердечного выброса; минутный и ударный объем сердца, замедление проводимости, замедляется пульс.В) – аритмии, вплоть до фибрилляции желудков – за счет повышения чувствитель-ности миокарда к катехоламинам. Поэтому при использовании фторотанового наркоза нельзя вводить НА, А, эфедрин. При необходимости введения прессорных веществ дают α-АМ (мезатон).Возможны гепатоксические реакции, т.к. в печени образуются токсичные метаболиты. Средство дорогостоящее, применение его требует спец. аппаратуры, т.к. смена стадий наркоза идет очень быстро и нужно плавно и точно дозировать подачу паров.Противопоказания: заболевание ССС, печени, повышенное содержание КА в крови (феохромоцитома).
Энфлуран (этран), изофлуран (форан). Фторсодержащие соединения, похожие по свойст-вам на фторотан. Изофлуран изомер энфлурана. Широко применяются, вытесняя другие средства. В 2 раза активнее эфира. Наркоз наступает через 7-8 минут, возбуждение отсутствует. Можно использовать в комбинации с О2 и N2О.
Преимущества: наркоз хорошо управляем. Пробуждение наступает быстро, ослож-нения отсутствуют. Вызывают меньше ПбД, чем фторотан.Недостатки: умеренно угнетают дыхательный центр, ↓ АД.
2. Газообразные вещества.
Закись азота (N2о) – бесцветный газ неорганической природы с характерным запахом, не воспламеняется. I стадия наркоза длится 1-3 мин., II стадия – без выраженного возбуждения переходит в III стадию. Действие N2О начинается с ощущения легкого головокружения, шума в ушах, наступления эйфорического состояния, напоминающего алкогольное опьянение, больной смеется, поет, бред, амнезия (отсюда «веселящий глаз»). В организме не изменяется, через 2-3' после прекращения ингаляции выводится через легкие.
Преимущества: самое безопасное средство для наркоза. В терапевтических кон-центрациях никаких побочных эффектов не оказывает (раздражающего действия на дыхательные пути, сердечно-сосудистую систему, печень, почки и т.д.) Если проводить ингаляцию сутки и более идет угнетение гемопоэза, т.к. накапливаются токсические метаболиты[1,3].
Наступление наркоза и пробуждение происходит быстро. Обезболивание может быть в концентрациях, не вызывающих общего наркоза (экстракция зуба, обезболивание родов, при различных процедурах: смена повязок при ожогах, чистка ран и т.д.).
Ингаляционные средства используются для:- хирургической анестезии;- поддержание наркоза;
- анальгезии (инфаркт миокарда, ожоги, обширные травмы – N2О)
V. СРЕДСТВА, ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА.
Средства для неингаляционного наркоза представляют собой твердые вещества, очень хорошо растворимые в воде, реже нелетучие жидкости. Наркоз достигается в результате введения НС парентерально (в/в), редко – энтерально. Наркоз наступает быстро, трудно управлять: после введения все будет зависеть от скорости элиминации вещества в организме. Поэтому используются препараты, которые очень быстро разрушаются в организме.
Средства для внутривенного введения в зависимости от продолжительности дей-ствия могут быть разделены на следующие группы:
1) кратковременного (ультракороткого действия -до 15 мин.) – пропандид, кетамин, пропофол;
2) средней продолжительности действия (20-50 мин.) – тиопентал-натрий, гексенал;
3) длительного действия (60 мин. и более) – натрия оксибутират.
Пропанидид (Сомбревин) – маслянистая жидкость, светло – желтого цвета. Хирургический наркоз наступает через 30 секунд и продолжается 3 – 5 минут. Сознание восстанавливается через 2 – 3 мин. после окончания хирургической стадии наркоза. Кратковременность эффекта объясняется Быстрым гидролизом препарата холинэстеразой плазмы крови. К положительным моментам можно отнести то, что наркоз развивается очень быстро, без стадии возбуждения. Послеоперационного угнетения ЦНС не наблюдается, серьезных побочных эффектов тоже.
Недостатки: при применении препарата возможна гипервентиляция с последующим угнетением дыхания, тахикардия, тошнота, гипотензия. Сразу после введения у ряда больных отмечается мышечные подергивания, тремор. Пропандид обладает раздражающим действием, что выражается гиперемией, болезненностью по ходу вены, тромбофлебитами.
Противопоказан при заболевании печени, почек, сердечно – сосудистой системы.
Кетамин (Калипсол) – оказывает общее анестезирующее действие при внутривенном и внутримышечном введении. Эффект быстрый и непродолжительный. При в/в наступает через 1 – 1,5 мин., длится 8 – 12 мин. Препарат оказывает выраженное обезболивающее действие, но глубокий хирургический наркоз не наступает, т.е. сон более поверхностный.
Недостатки: миорелаксация слабо выражена. Возможны не произвольные подергивания конечностей. АД повышается (на 20 – 30 %), ЧСС увеличивается, внутриглазное давление повышается. При введении в наркоз и выходе могут наблюдаться бред, галлюцинации, неприятные сновидения, особенно у взрослых (снимает сибазон). Гипнотическое действие кетамина связано с его центральным ХЛ -действием, ГАМК – миметическим действием и блокадой рецепторов возбуждающих аминокислот (глутамат, аспартат).
Анальгезия – опиойдные. рец.ССС – центральное, непрямое АМ действие + периферическое α1 – АМ действие.Психомиметическое действие - ↑ ДА – систем мозга.
Противопоказания: заболевания ССС, не рекомендуется при операциях на гортани, глотке и бронхах, т.к. рефлексы в этой области сохранены.
Пропофол (Диприван) – обеспечивает быстрое выключение сознания (через 30 сек) и быстрый выход из наркоза без последующей депрессии. Не вызывает существенных изменений кровообращения и дыхания. Анальгезия умеренная.Капельное в/в введение пропофола может использоваться для поддержания наркоза в течении всей операции.После пропофола больные лучше себя чувствуют, чем при применении других не ингаляционных средств.
Производные барбитуровой кислоты: Тиопентал – натрий, гексенал.
Тиопентал – натрий (пентонал - Nа) – вызывает наркоз без стадий возбуждения через 0,5 – 1 мин. после в/в введения. Продолжительность наркоза 20 – 25 мин. Кратковременный эффект связан с тем, что препарат не задерживается длительное время в ЦНС, происходит его перераспределение и депонирование в жировой ткани. Затем он постепенно разрушается в печени. Тиопентал – натрия стимулирует вагус, что приводит к лориноспазму, бронхоспазму, обильной секреции желез. Несколько часов после наркоза может наблюдаться сонливость, т.к. препарат постепенно высвобождается из депо в кровь. Основной недостаток: препарат следует вводить очень медленно, т.к. при быстром нарастании концентрации его в крови, угнетающее действие может распространяться на дыхательный и сосудо – двигательный центры (т.е. не прослеживаются стадии наркоза). Быстрое введение отрицательно отражается на работе сердца, может привести к апноэ, коллапсу. (Вводят дробно – сначало небольшую часть, а затем, через 30 – 40 сек. Если нет незначительных эффектов, остальное). Вызывает подергивание скелетных мышц[3].
Гексенал (гексабарбитал - Nа) – аналогичен по свойствам, но больше ПбД: угнетает дыхание, сердце, понижает АД, возможны судороги. Механизм действия барбитуратов связан с ↑ ГАМК, стимуляцией бензодиазепиновах и серотониновых рецепторов и ↓ адренергической и Д.А. передачи возбуждения.
Показания к применению перечисленных препаратов:1.вводный наркоз 2.кратковременные операции
Натрия оксибутират – по своему строению и фармакологическим свойствам близок к ГАМК – естественному метаболиту ЦНС (тормозной медиатор)
Оказывает седативное, снотворное, наркотическое и антигипоксическое действие. У самого натрия оксибутирата обезболивающий эффект выражен мало, но он может потенцировать действие анальгезирующих и наркотических веществ. Наркотическая активность препарата тоже недостаточна, действует он относительно в больших дозах. Можно вводить в/в, в/м, внутрь.
Развитие наркоза Длительность Инъекции 30 мин. 1,5 – 3 часа
Препарат обладает большой терапевтической широтой и обычно хорошо переносится. При быстром в/в введении возможно двигательное возбуждение, рвота, при передозировке – остановка дыхания.
Показания к применению:1. вводный и базисный наркоз,2. для обезболивания родов,
3. противошоковое средство, противогипоксическое 4. снотворное средство, успокаивающее.
VI. КОМБИНИРОВАННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СРЕДСТВ ДЛЯ НАРКОЗА.
В настоящее время почти никогда не пользуются введением только одного НС. Обычно сочетают несколько препаратов: ингаляционный с ингаляционным или неингаляционным. В результате этого устраняется стадия возбуждения и наркоз наступает более быстро. Кроме этого при комбинировании уменьшается доза каждого компонента, а это позволяет уменьшить силу и частоту побочных эффектов.
Комбинированный наркоз – сочетание ингаляционных и не ингаляционных средств. Сначала вводят в/в тиопентал – натрия, пропанидид, пропофол, а затем поддерживают наркоз ингаляционными препаратами = быстрое введение в наркоз + управляемость. В данном случае неингаляционное средство является вводным наркозом, а ингаляционное – основным[2,3].
Вводный наркоз – быстрое (без стадии анальгезии и возбуждения) достижение хирургического наркоза, внутривенным введением кратковременно действующих средств.
Базисный наркоз – поверхностный наркоз, проявляющийся на протяжении всей операции (можно ввести с палате). Оптимальная глубина наркоза при этом создается с помощью хорошо управляемого поддерживающего (ингаляционного наркоза).
Потенцированный наркоз – это вид общей анестезии, при котором надежное обезболивание и торможение нежелательных реакций достигается сочетанием применением малых доз НС с веществами, угнетающими проведение нервных импульсов в различных участках (анальгетики, нейролептики, миорелаксанты, транквилизаторы, холинолитики, антигистаминные средства и др.)
Премедикация – лекарственная подготовка к операции. Может проводиться накануне операции и непосредственно перед операцией, перед дачей наркоза.
Премедикация преследует следующие цели:
1. Снижение возбуждения и нивелирование мрачных мыслей у больного, не вызывая у него выраженной сонливости.
2. Получение седативного или синергического эффекта, чтобы введение в наркоз протекало спокойнее, быстрее с использованием меньших доз анестезирующих средств.
3. Облегчение перед- и послеоперационной боли.
4. Подавление секреции слизистых оболочек и снижение рефлекторной возбудимости со стороны органов дыхания.
5. Устранение побочных эффектов НС (брадикардия, рвота и т.д.)
АНАЛЬГЕТИКИ
Наркотические анальгетики растительного и синтетического происхождения избирательно подавляют восприятие боли и повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли, вызывают лекарственную зависимость. Слово «анальгезия» —утрата болевой чувствительности — происходит от греческих слов an — отрицание и algos — боль.
Острое болевое ощущение в ответ на повреждающие раздражители имеет сигнальное значение для организма, участвует в формировании адаптационных реакций. Патологическая боль при соматогенных и нейрогенных болевых синдромах утрачивает сигнальную функцию, становится длительной или даже постоянной, приобретая характер болезни. Примеры соматогенных болевых синдромов — посттравматическая, послеоперационная, миофасциальная боль, боль при воспалении суставов, инфаркте миокарда, злокачественных опухолях. Нейрогенные болевые синдромы —невралгия тройничного и языкоглоточного нервов, фантомно-болевой синдром, таламическая боль,каузалгия.
Природным источником наркотических анальгетиков является опий (греч. opos — сок) —высохший млечный сок снотворного мака (Papaver somniferum). Родина этого растения — Малая Азия. Впервые опий упоминается в клинописных табличках Шумера (IV тысячелетие до н. э.).
Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру фенантрена имеют морфин (10%), кодеин (0,5 %) и тебаин (0,2 %). Из них анальгетиками являются морфин и кодеин (греч.kodeia—маковая головка).Производные изохинолина папаперин(1 %), носкапин (6 %), лауданозин проявляют свойства миотропных спазмолитиков.
Морфин был выделен из опия ганноверским фармацевтом Вильгельмом Сертюрнером в 1806 г.
Название алкалоида дано по имени Морфея — древнегреческого крылатого бога сна, сына Гипноса (греч. morphe — форма, так как бог являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных стихий).Термином «опиаты» обозначают только природные вещества, получаемые из опия (морфин, кодеин). К опиоидам относят синтетические препараты наркотических анальгетиков[1.3].
Ноцицептивная (греч. по сео — по вреждаю) система воспринимает, провод ит болевые импульсы и формирует реакции на боль (отрицательные эмоции, рефлекторные изменения функций внутренних органов, безусловные двигательные рефлексы, волевые усилия, направленные на устранение болевого воздействия ).В восприятии повреждающих (ноцицепт ивных) стимулов участвуют свободные неинкапсулированные нервные окончания — ноцицепторы. Механо- и терморецепторы возбуждаются при сильных механических и термических раздражениях. Активацию хеморецепторов вызывают повторное тепловое воздействие, электрический ток, а также химические вещества — алгогены (брадикин ин, гистамин, серотонин, ацетилхолин, аденозин, простагландины группы Е, лейкотриены, цитокины, ионы К+ и Н+).
Возбуждение немиелинизированных волокон сопровождается плохо локализованным , неприятным диффузным жгучим ощущением. Оно возникает от небольших посиле, но длительно повторяющихся раздражений, слегка отсрочено вначале и продолжается уже после прекращения воздействия(протоп атическая боль).Первым интегративным центром, воспринимающ им болевые импульсы, являются задние рога спинного мозга. Специфические ноцицептивные нейроны находятся в пластинах 1 и 2, активируются только болевыми импульсами и могут быть сенситизированы повторяющейся стимуляцией. В них происходят первичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры головно гомозга по спиноталамическому, спино ретикулярному и спиномезенцефалическому контралатеральным трактам. Спиноталамический путь оканчивается на специфических вентробазальных ядрах таламуса[2.3].
Специфический (неоспиноталамическии) путь — высокопороговые специфические ноцицепторы (преимущественно механо- и терморецепторы), быстропроводящие афферентные волокна А δ ,специфические ноцицептивные нейроны (задние рога спинного мозга, вентробазальные ядр а
таламуса, соматосенсорная кора ). Путь является малонейронным, быстрым, проводит пороговую эпикритическую боль.Неспецифический (палеоспиноталамический) путь — низкопороговые полимодальные ноцицепторы (преимущественно хемор ецепторы), медленнопроводящие немиелинизированные С -афференты, неспецифические ноцицептивные нейроны (задние рога спинного мозга, интраламинарные ядра таламуса, кора лобной доли). Этот путь образует
мноочисленные коллатерали к ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусу. Проводит протопатическую боль. Пространственная и временная суммация слабых раздражений происходит в ядрах таламуса.Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование реакций на боль. Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной системы, что ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению передачи болевых сигналов. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы регулируют болевую чувствительность в процессе постоянного взаимодействия. Выделение нейромедиаторов боли тормозят рецепторы опиоидов, каннабиоидов, глицина, ГАМК (А и В типов).
ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов — μ, κ и δ
μ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (μ1) и спинальную (μ2) анальгезию,седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (μ2), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (μ2);
к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к3) и спинальную (к1) анальгезию,седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);
δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ1, δ2) и спинальную (δ2) анальгезию,гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность,обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы,угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.
МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ
Наркотические анальгетики являются лигандами опиоидных рецепторов подобно эндогенным опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее влияние опиоидной антиноцицептивнойсистемы на проведение болевых импульсов, преимущественно в центральной части неспецифической проекционной системы.Наркотические анальгетики нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов; усиливают нисходящий тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы — серотонин и глицин). При введении анальгетиков в малых дозах в спинномозговой канал возникает лечебная анальгезия в течение 12 — 20 ч. Ее механизм — прямая блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при спинальной анестезии нарушают проведение импульсов в задних корешках до их входа в спинной мозг).Наркотические анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической мембране.
Анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую боль. Уменьшают активацию болевыми импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценки боли.
Больные, принимающие наркотические анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается на приятные ощущения и размышления.
ПРЕПАРАТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ИХ АНТАГОНИСТОВ
Классификация лекарственных средств, влияющих на опиоидные рецепторы, Препараты можно разделить натри группы:Агонисты-Морфин Промедол Фентанил Суфентанил
Агонисты-антагонисты и частичные агонисты Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин
ВЛИЯНИЕ НА ЦНС
Кора больших полушарий Морфин как агонист μ-опиоидных рецепторов вызывает эйфорию и седативный эффект,переходящий в чуткий, поверхностный, богатый сновидениями сон. Вклад в развитие эйфории вносит также повышенная секреция дофамина в коре больших полушарий, полосатом теле,лимбической системе, гипоталамусе.Агонисты к-опиоидных рецепторов (пентазоцин, налорфин), подавляя освобождение дофамина, вызывают дисфорию (греч. dys — отрицание, phero — переношу) в виде беспокойства, депрессии, неприятных, странных мыслей, дезориентации, ночных кошмаров, галлюцинаций. Буторфанол и налбуфин вызывают дисфорию реже и в мягкой форме.В эксперименте морфин и промедол в токсических дозах оказывают судорожное влияние,ослабляя ГАМК-ергическое торможение в гиппокампе. В клинике эти анальгетики провоцируют судороги только при очень тяжелой интоксикации. Для купирования судорог эффективны налоксон и налтрексон.Гипоталамус и железы внутренней секреции
Морфин уменьшает освобождение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, поэтому вторично подавляет секрецию фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, АКТГ, глюкокортикоидов и тестостерона. Повышает выделение пролактина, гормона роста и вазопрессина (антидиуретический гормон). В больших дозах, активируя центр теплоотдачи,вызывает гипотермию.
Средний мозг Морфин, активируя μ- и к-опиоидные рецепторы в ядрах глазодвигательного нерва, вызывает миоз и легкий спазм аккомодации. Существуют видовые различия в действии морфина: у людей и в эксперименте у собак он вызывает седативный эффект и миоз, у обезьян — седативный эффект и мидриаз, у представителей семейств кошачьих, парнокопытных и непарнокопытных животных —возбуждение ЦНС и мидриаз.
Продолговатый мозг Дыхательный центр Морфин, воздействуя на опиоидные рецепторы μ2, к и δ, ослабляет реакцию дыхательного центра на возбуждающие стимулы со стороны ретикулярной формации, снижает его чувствительность к углекислому газу и ацидозу, при этом сохраняется активирующее влияние каротидных клубочков. Дыхание становится редким, но компенсаторно углубляется, затем появляется редкое и поверхностное дыхание, при тяжелой интоксикации возникает периодическое дыхание Чейна — Стокса споследующим параличом дыхательного центра. Произвольный контроль дыхания сохраняется.Большинство полных агонистов в эквианальгетических дозах подавляют дыхание аналогично морфину. Фентанил не только значительно угнетает дыхательный центр, но и вызывает ригидность дыхательной мускулатуры — синдром «деревянной грудной клетки». Ремифентанил оказывает аналогичное действие только при введении в большой дозе. Трамадол и анальгетики с комбинированным действием нарушают дыхание слабее морфина. Бупренорфин уменьшает вызываемое фентанилом угнетение дыхательного центра без ослабления анальгетического эффекта.Морфин тормозит функцию экспираторных нейронов, участвующих в кашлевом рефлексе. Этот анальгетик назначают как противокашлевое средство в случаях, когда кашель угрожает жизни —усиливает кровотечение при травме или туберкулезе.Кодеин и этилморфин используют при кашле в комбинации с отхаркивающими средствами.Вероятно, кодеин подавляет кашель, воздействуя на специфический тип опиоидных рецепторов.Центр блуждающего нерва.Морфин, возбуждая дорзальное ядро блуждающего нерва, вызывает брадикардию и бронхоспазм (также освобождает гистамин из тучных клеток).
Рвотный центр.Морфин вызывает тошноту у 40 % людей и рвоту у 15 % как стимулятор хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Рвота чаще возникает у пациентов, принимающих морфин амбулаторно, чем у больных, находящихся на стационарном лечении. Это обусловлено повышением чувствительности рвотного центра к раздражениям со стороны вестибулярного анализатора. Другие наркотические анальгетики обладают слабым рвотным эффектом[3].
Сосудодвигательный центр.Морфин в терапевтических дозах не изменяет функцию сосудодвигательного центра, при отравлении вызывает его угнетение.
Спинной мозг.Морфин усиливает спинальные сухожильные рефлексы, но подавляет супраспинальные рефлексы (снотворные средства угнетают оба вида рефлексов).
ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Морфин вызывает ортостатическую гипотензию вследствие брадикардии и расширения сосудов.
Вазодилатация обусловлена освобождением гистамина и ростом в крови содержания углекислоты.
Промедол при введении в вену вызывает тахикардию. Трамадол, пентазоцин и буторфанол,освобождая норадреналин из периферических симпатических нервов, повышают частоту сердечных сокращений и АД. У больных стенокардией пентазоцин и буторфанол увеличивают давление крови в аорте и легочной артерии, конечно-диастолическое давление, работу сердца.
ВЛИЯНИЕ НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ
Морфин вызывает бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка (эвакуация удлиняется с 3 — 4 до 12 — 20 ч), кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, тормозит пропульсивную перистальтику кишечника, не изменяя ритмическую перистальтику.
Нарушение перистальтики в сочетании с повышением вязкости содержимого кишечника сопровождается обстипацией (лат. obstipo — набиваю, заполняю). Спазмогенное действие других анальгетиков выражено слабее, в частности, промедол меньше морфина увеличивает тонус мочевыводящих путей, бупренорфин и пентазоцин слабее вызывают спазм сфинктера Одди и
желчных протоков.Механизм обстипации обусловлен воздействием наркотических анальгетиков на μ2-,κ и δ-опиоидные рецепторы гладких мышц, уменьшением освобождения ацетилхолина, простагландина Е2и вазоактивного интестинального пептида Y из подслизистого нервного сплетения кишечника,стимуляцией выделения норадреналина.Морфин увеличивает давление в желчном пузыре в 10 раз; подавляет рефлексы на мочеиспускание и дефекацию; расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду ее сокращений при родах, удлиняет роды, нарушает дыхание плода (повышается неонатальная летальность). Промедол повышает сократительную деятельность матки, не препятствуя открытию ее шейки; меньше морфина вызывает дыхательные расстройства у плода. Пентазоцин плохо проникает через плацентарный барьер и слабо влияет на дыхание плода.
ПРИМЕНЕНИЕ.Наркотические анальгетики назначают при острой боли не только из-за гуманных соображений,но и для профилактики болевого шока. Препараты вводят нерегулярно («по требованию»), больным не сообщают, какое средство они получают, так как в возникновении эйфории большое значение имеет психологическая подготовка.В последнее время оптимальными методами обезболивания считают постоянную внутривенную инфузию анальгетиков с заданной скоростью при помощи автоматического шприца, а также «контролируемую пациентом анальгезию» (КПА). КПА позволяет больному самостоятельно вводить анальгетик под кожу, в вену, эпидурально, руководствуясь субъективным восприятием болевых ощущений. Устройство для КПА представляет собой автоматический шприц с микропроцессорным устройством. Кнопка управления находится в руках больного Введение анальгетиков в эпидуральное пространство обеспечивает глубокое обезболивание с минимальными побочными эффектами (уменьшается риск угнетения дыхания, тошноты и рвоты).Эпидурально применяют морфин, промедол, фентанил и бупренорфин в дозах, составляющих 1/5 от дозы, рекомендованной для вливания в вену. Менее липофильный морфин при эпидуральном введении эффективнее липофильного фентанила, так как слабее связывается с липидами в проводящих путях спинного мозга. Наркотические анальгетики комбинируют с местместными анестетиками (бупивакаин) и блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин).
Наркотические анальгетики применяют при состояниях, сопровождающихся острой болью, —травмах, ожогах, обморожениях, инфаркте миокарда, перитоните (после постановки диагноза и решения вопроса об операции), почечной колике (препарат выбора — промедол), печеночной колике (препараты выбора — бупренорфин, пентазоцин). При спазмах гладкой мускулатуры наркотические анальгетики комбинируют с М-холиноблокаторами и миотропными спазмолитиками. Наркотические анальгетики используют для премедикации при предоперационной подготовке больных, испытывающих сильную боль, а также при боли в послеоперационном периоде. Промедол и пентазоцин показаны для обезболивания родов.
Сильнодействующий наркотический анальгетик фентанил применяют для нейролептаналгезии и атаралгезии. Для нейролептаналгезии фентанил вводят совместно с нейролептиком дроперидолом в соотношении доз 1:50 (выпускается комбинированный препарат ТАЛАМОНАЛ). Фентанил
практически полностью устраняет боль. Дроперидол уменьшает тревогу, страх, создает психический покой, оказывает противорвотное, противошоковое действие, расслабляет скелетные мышцы.Нейролептаналгезию используют для потенцированного наркоза, проведения нетравматических операций, нейрохирургических операций (когда необходимо сохранение сознания для контакта с больным), при инфаркте миокарда. Атаралгезию (транквилоаналгезию) проводят комбинацией фентанила и сильных транквилизаторов бензодиазепинового ряда (феназепам, сибазон). Ограничение для этих методов обезболивания — опасность сильного угнетения дыхания.Наркотические анальгетики противопоказаны детям до 1 года (морфин — детям до 3 лет),сильном истощении, угнетении дыхания, черепно-мозговой травме. Назначение наркотических анальгетиков нейрохирургическим больным создает опасность расширения сосудов головного мозга и повышения внутричерепного давления вследствие гиперкапнии (углекислый газ расширяет мозговые сосуды) [3].
Фентанил запрещен для применения при операциях кесарева сечения (до экстракции плода) и других акушерских манипуляциях, выраженной гипертензии в малом круге кровообращения,
пневмонии, ателектазе, инфаркте легких, бронхиальной астме, паркинсонизме (усиливает ригидность мышц). Буторфанол и пентазоцин не назначают пациентам с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью.
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МОРФИНОМ
При введении в вену средняя терапевтическая доза морфина составляет 10 мг, средняя токсическая доза — 30 мг, средняя летальная доза — 120 мг. Введение морфина под кожу при шоке может не сопровождаться анальгезией, так как нарушается всасывание из подкожной клетчатки.
Неопытный врач повторяет инъекции морфина, чем вызывает интоксикацию после проведения мероприятий, направленных на ликвидацию артериальной гипотензии.Симптомы отравления морфином — эйфория, утрата болевых реакций, гипотермия, рост внутричерепного давления, отек мозга, клонико-тонические судороги, ступор, переходящий в кому.
Спинальные сухожильные рефлексы сохраняются (в отличие от отравления снотворными средствами). Возникают аритмия, артериальная гипотензия, отеклегких, миоз (при сильной гипоксии зрачки расширяются), рвота, задержка мочеиспускания и дефекации, гипогликемия, повышается потливость. Дыхание поверхностное, редкое (2 — 4 в минуту), затем периодическое. Нарушения дыхания усугубляются из-за бронхоспазма. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.Для постановки диагноза необходима регистрация трех симптомов — комы, сужения зрачков и угнетения дыхания.Неотложные меры помощи при отравлении направлены на ликвидацию дыхательных расстройств.Используют конкурентные антагонисты — налоксон или налтрексон.