Mavzu: Melanostatin Reja

Melanostatin va uning analoglari keng taʼsir doirasiga ega neyropeptidlardir.
Birinchi bo’lib 1972 yilda 16 parkinson kasalligi (o’rtacha yoshi 62,7 yosh, 10 erkak va olti ayol) ishtirok etgan dastlabki klinik tadqiqot MIF-1 ning parkinsonga qarshi faolligini va levodopa bilan qo’llanganda dori-darmonli diskineziyalarni kamaytirishi mumkinligini ko’rsatdi. 20]. Uch nafar bemor MIF-1 de novo qabul qildi tashxisdan keyin darhol. Beshta sub’ekt levodopaning optimal dozalarini (o’rtacha sutkalik dozasi 3,7 g) olgan holda MIF-1 bilan davolandi. Peptid 100 ml fiziologik eritmada 10 mg MIF-1 ning ikkita ketma-ket 30 daqiqali infuzioni sifatida kiritildi. O’tkir tomir ichiga yuborish sakkizta bemorda o’rganildi. Ushbu alomatga ega bo’lgan to’rtta bemorning uchtasida barcha oyoq-qo’llarning qattiqligining 20% ​​ga qisqarishi (platsebo davriga nisbatan) qayd etilgan. Ikki bemorda ustun akineziya o’zgarmadi. Xuddi shu sakkiz bemorda preparatni og’iz orqali yuborish bo’yicha qisqa muddatli tadqiqotlar o’tkazildi. Ular ovqat bilan ikki kun davomida kuniga uchta 10 mg MIF-1 kapsulalari (30 mg / kun) berildi. Nazorat davrida ikki kunlik davolanishdan so’ng, o’rtacha 18,7% ga ko’rsatkichlarning o’sishi kuzatildi. Ushbu natijani turli xil antixolinergik dori sinovlari paytida klinikada kuzatilgan o’rtacha 30% yaxshilanish bilan solishtirish kerak va platsebo davrida kuzatilgan yaxshilanishdan (15%) bir oz ko’proq. Biroq, ishlash ko’rsatkichlari 20% dan ortiq (beshta bemor) oshgan ko’p hollarda, bunga asosan mushaklarning qattiqligini kamaytirish orqali erishildi. Tremor faqat uchta holatda kamaydi, akineziya esa o’zgarishsiz qoldi. Davolanishga eng yaxshi javob bergan uchta odamda yaxshilanishni nazorat davriga nisbatan klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblash mumkin. Og’iz orqali MIF-1 ni uzoq muddatli o’rganishda parkinsonizm bilan og’rigan uch xil va ilgari davolanmagan bemorlarga sinov birikmasining asta-sekin yuqori dozalari qo’llanilgan. Kuniga 10 mg dan boshlanadi va har uchinchi kunda yana 10 mg dan 50 mg sutkalik dozaga bo’lingan dozalarga ko’tariladi. Eng yuqori daraja ikki oy davomida saqlanib qoldi. Ikki oylik MIF-1 kuniga 50 mg dan so’ng, barcha uch bemorda (35%, 30% va 25%) umumiy samaradorlikning aniq yaxshilanishi kuzatildi. Ushbu dozalarda yaxshilanish darajasi amantadin bilan bir xil darajada edi. Qattiqlik o’rtacha 40,3% ga, tremor 38,1% ga va akineziya 29,8% ga kamaydi. Hech qanday nojo’ya ta’sirlar qayd etilmadi, bemorlar preparatni yaxshi qabul qilishdi. Parkinsonizm bilan og’rigan besh bemor levodopa bilan davolangan (davolashning o’rtacha davomiyligi 29 oy) va MIF-1 50 mg dan 10 mg bo’lingan dozalarda qabul qilinganida levodopa qo’zg’atadigan diskineziya sezilarli yaxshilandi (o’rtacha 48,3%).Akinesia paradoxica ) ikkita bemorda mavjud edi. Tajriba davrida bunday epizodlar hali ham saqlanib qoldi, ammo ularning intensivligi va davomiyligi aniq qisqardi.
Natijalari 1974 yilda nashr etilgan yana bir tadqiqotda Parkinson kasalligi bilan og’rigan o’nta bemor faqat MIF-1 ni oldi [21]. O’tkir sinovda maksimal yaxshilanish MIF-1 ni kuniga 30 mg (500 ml Butler eritmasida IV), ertalab 20 mg va kech tushdan keyin 10 mg) IV infuziondan 2 soat o’tgach kuzatildi. 14 kunlik davolanishdan so’ng umumiy ahvolda biroz, ammo statistik jihatdan sezilarli yaxshilanish kuzatildi. Natijalar platsebo infuzionini olgan nazorat guruhi va vena ichiga 75 mg levodopani qabul qilgan parkinsonizm bilan og’rigan ikkinchi guruh bilan taqqoslandi.
1994 yilda yakunlangan klinik tadqiqotda DSM-IIIR mezonlariga javob beradigan yirik depressiya tashxisi qo’yilgan yigirma nafar bemorga 5 kun davomida har kuni 10 mg MIF-1 yoki platsebo teri ostiga yuborilgan [22]. Bir hafta o’tgach, MIF-1 guruhi platsebo bilan solishtirganda DSM-III-R Mood Scale bo’yicha yaxshilanishlarni ko’rsatdi. MIF-1 guruhidagi 9 bemordan sakkiztasi depressiv alomatlarda sezilarli yaxshilanishni ko’rsatdi (Gamilton balli ≤7), 11 nazoratdan faqat ikkitasi ijobiy yaxshilanishni ko’rsatdi [22]. Bundan tashqari, MIF-1 (0,01 mg/kg ip) trisiklik antidepressant amitriptilin (5 mg/kg) yoki desipraminning (1,25 mg/kg) past dozalari bilan kombinatsiyasining potentsial klinik samaradorligi davolashda foydali bo’lishi mumkin. Depressiv kasalliklar, bemorlar.
MIF-1 ning samaradorligi imipramin bilan solishtirish mumkin, u 1983 yilda o’rtacha yoshi 35 yoshda bo’lgan 15 erkak va 5 ayol ishtirokida o’tkazilgan tajribada ko’rsatilgan va asosiy depressiv buzilish tashxisi mavjud [23]. Bemorlar MIF-1 yoki imipramin bilan davolash uchun ikki marta ko’r edi. O’n nafar bemor, ulardan to’rt nafari ayollar, 28 kunlik tajribaning birinchi kunidan boshlab, ertalab bir marta va kechqurun bir marta imipraminni 75 mg og’iz orqali qabul qilishdi. Qolgan o’nta bemor, shu jumladan bir ayol, har kuni ertalab MIF-1 60 mg og’iz orqali, kechqurun esa platsebo kapsulasini oldi. To’rtta psixiatrik tarozida ikki guruh o’rtasidagi eng katta farq sakkizinchi kuni kuzatildi. MIF-1 guruhi imipramin guruhi bilan solishtirganda, F (1.54) = 7.14 bilan solishtirganda Hamilton ko’rsatkichlari sezilarli darajada past edi. Wiener testi ko’rsatdi MIF-1 uchun davolashning birinchi haftasida ko’rsatkichlar sezilarli darajada kamaydi, ammo imipramin guruhida emas, F (2.36) = 16.14. Shunday qilib, davolashning birinchi haftasida imipramin bilan solishtirganda MIF-1ning antidepressant faolligi sezilarli darajada yuqori bo’lgan.
MIF-1 oldindan aytib bo’lmaydigan surunkali stress yordamida depressiyaning hayvonlar modelida sinovdan o’tkazildi [11]. Ushbu paradigmada kalamushlar har kuni qorin bo’shlig’iga turli xil birikmalarni yuborish paytida 20 kun davomida stressga duchor bo’lmagan yoki turli xil stresslarga duchor bo’lgan. Trisiklik antidepressant imipramin (5 mg/kg) va MIF-1 ning past dozalari (0,1 va 1,0 m/kg) faollikni sezilarli darajada oshirdi va 21-kuni ochiq maydonda defekatsiyani kamaytirdi. MIF-1 ning yuqori dozasi (10,0 mg / kg) surunkali stressning ta’sirini sezilarli darajada kuchaytirdi, biroq ayni paytda giperaljeziyani keltirib chiqardi
Opiatlar va oksitotsin reproduktiv xulq-atvorga sezilarli ta’sir ko’rsatadigan dalillar MIF-1 jinsiy faoliyatga ham ta’sir qilishi mumkinligini ko’rsatadi. Erkak va urg’ochi kalamushlarga morfin va/yoki MIF-1 qorin bo’shlig’iga yuborildi, natijada MIF-1 (0,1-10 mg/kg) urg’ochilarning jinsiy xulq-atvorini rag’batlantirishi va ularning sezuvchanligi darajasiga bog’liqligi aniqlandi. Progesteron [24]. Preparat erkaklarga, shuningdek, morfin ta’siridan keyin ikkala jinsdagi shaxslarga ta’sir ko’rsatmadi. Kalamushlarda o’tkazilgan boshqa tadqiqotda MIF-1 teri ostiga kuniga bir marta 2 mg/kg yoki 10 mg/kg dozada uch yoki besh kun davomida yuborilganda diastolik qon bosimi va tayanch-harakat faolligini pasaytirishi ko’rsatilgan (2 mg/kg, lekin 10 mg emas). /kg) [2]. 10 mg/kg dozada gastrin va endogen oksitotsinning plazma darajasini ham pasaytirdi.
MIF-1 ning qiziqarli xususiyati opiatlarning ta’sirini inhibe qilish qobiliyati edi. MIF-1 morfinning analjezik ta’sirini inhibe qilish uchun hayvonlarda o’tkazilgan bir qator tadqiqotlarda ko’rsatilgan. 1984 yilda o’tkazilgan tadqiqotda [15] MIF-1 ning naloksonga o’xshash xususiyatlari ko’ngillilarda baholandi. Sakkiz kishi 60 mg MIF-1 yoki platsebo o’z ichiga olgan kapsulani oldi, keyin bir soatdan keyin mushak ichiga 10 mg morfin yuborildi. Eksperimental ravishda og’riq 45, 75, 120 va 180 daqiqadan so’ng o’tkazilgan sovuq pressor sinovi (qo’l-oyoqni muzli suvli idishga ma’lum vaqt davomida botirish, qon bosimi va yurak urish tezligi o’zgarishini o’lchash) bilan qo’zg’atildi. Morfinni yuborish. Har bir mavzu 120 soniya davomida har 5 soniyada 100 mm shkalada og’riqning og’irligini qayd etdi, oyog’i sovuq suvli idishga botirilganda va suvdan chiqarilgandan so’ng darhol 60 soniya davomida. Uchinchi tashrifda boshlang’ich qiymatlar morfin, MIF-1 yoki platsebo yo’qligida o’lchandi. Variantlar tahlili shuni ko’rsatdiki, MIF-1 morfinni suvga cho’mish va olib tashlash bosqichlarida 45 va 75 daqiqadan so’ng o’lchanganda, platsebo bilan solishtirganda to’rt marta sezilarli darajada yuqori ball (kamroq og’riqsizlantirish) olib keldi. Natijalar shuni ko’rsatadiki, MIF-1 odamlarda opiat antagonisti sifatida harakat qilishi mumkin [15]. MIF-1 morfin qabul qilingandan keyin 45 va 75 daqiqadan so’ng suvga cho’mish va olib tashlash bosqichlarida o’lchanganda, platsebo bilan solishtirganda to’rt marta sezilarli darajada yuqori ball (kamroq analjeziya) olib keldi. Natijalar shuni ko’rsatadiki, MIF-1 odamlarda opiat antagonisti sifatida harakat qilishi mumkin [15]. MIF-1 morfin qabul qilingandan keyin 45 va 75 daqiqadan so’ng suvga cho’mish va olib tashlash bosqichlarida o’lchanganda, platsebo bilan solishtirganda to’rt marta sezilarli darajada yuqori ball (kamroq analjeziya) olib keldi. Natijalar shuni ko’rsatadiki, MIF-1 odamlarda opiat antagonisti sifatida harakat qilishi mumkin.
Shuningdek, MIF-1 morfin qo’zg’atadigan katalepsiyani bostiradi: peptidning o’tkir qo’llanilishi (kuniga 10 mg / kg) kataleptik reaktsiyani biroz susaytiradi va MIF-1 ning surunkali qo’llanilishi (10 kun davomida 10 mg / kg) morfinni deyarli butunlay yo’q qiladi. -induktsiyali katalepsiya [16].

MIF-1 kashf etilganidan juda qisqa vaqt o’tgach, uning samaraliroq hosilalarini qidirish boshlandi. 1979 yildayoq bir qator yaqin analoglar sintez qilingan va ularning biologik skriningi o’tkazilgan [25]. Analoglar 16 mg/kg dozada sichqonlarda in vivo oksotremorin qo’zg’atadigan tremor inhibitörleri sifatida sinovdan o’tkazildi. Natijada, umumiy formulasi
MIF-1 analoglari uchun struktura-faoliyat munosabatlari noaniq. MIF-1 ning N -terminal prolin qoldig’ini tizimli ravishda o’xshash aminokislotalar (masalan, pipekolin) bilan almashtirish ushbu peptidlarning miya monoaminlari darajasiga ta’siriga ta’sir qildi [26] . Eng aniq ta’sir dorsal hipokampusdagi dopamin tarkibidagi o’zgarishdir. D- va L-pipekolik kislotalar qarama-qarshi o’zgarishlarga olib keldi, N -terminusda Z-guruhi bilan himoyalangan analoglar samarasiz edi. Ushbu xatti-harakatlar asl MIF-1 molekulasining (MIF-1 va himoyalangan MIF-1 analoglari) ta’sir qilish sxemasiga o’xshaydi. Bu tajribalardan [26] mualliflarining umumiy xulosasi shuki, almashtirish NMIF-1 ning D-pipekolik kislota bilan terminali pasayadi, L-pipekolik kislota bilan almashtirilganda miyaning aksariyat hududlarida monoaminlar darajasi oshadi.
Eng mashhur analoglar orasida nemifitid (Nemifitid, formula H-Phe (4-F) -Hyp-Arg-Gly-Trp-NH 2 )pareptid (Pareptide, [ N -Me-D-Leu 2 ]MRIH), ba'zi antidepressant xususiyatlarga ega [27-30] , L-DOPA tomonidan qo'zg'atilgan xatti-harakatlar modelini kuchaytiradi, antidepressant ta'sir ko'rsatadi va Parkinson kasalligini davolashda qo'llaniladi. [31], shuningdek antibiotik feldamitsin (Feldamitsin) [32, 33]. Tyr-MIF-1 va Tyr-K-MIF-1 (Tyr-Pro-Lys-Gly-NH 2 ) ga juda ko'p ishlar bag'ishlangan.). MIF-1 kabi ikkala peptid ham tabiiy kelib chiqishi va miya to'qimalarida aniqlanishi mumkin. Tarkibiy o'xshashligiga qaramay, Tyr-MIF-1 va Tyr-W-MIF-1 dan farqli o'laroq, Tyr-K-MIF-1 m-opioid retseptorlari joylariga bog'lanmaydi; MIF-1 dan farqli o'laroq, Tyr-K-MIF-1 o'zining bog'lanish joyiga bog'lanishi mumkin .
Parkinson harakati buzilishi va depressiya bilan og’rigan bemorlarda kashfiyot, biologik ta’sirlarni o’rganish, farmakologiya va tadqiqotlar tarixidan MIF-1 oilasi peptidlari kuchli neyromodulyatorlar ekanligi haqida bahslashish mumkin. Ularning opiat va dopamin retseptorlari bilan o’zaro ta’siri eng ko’p o’rganilgan, ammo o’z retseptorlari faollashuvining hodisalari va oqibatlari to’liq aniq emas. Hozirgi vaqtda MIF-1 va unga aloqador birikmalarning huquqiy holati tartibga solinmagan va moddalarning hech biri klinik sinovlar bosqichini tark etmagan. Kelajakdagi tadqiqotlar uchun kamida uchta asosiy yo’nalish mavjud: MIF-1 peptid oilasining barcha a’zolari uchun tegishli retseptorlarni va signalizatsiya yo’llarini aniqlash; samaradorlikning ishonchli dalillarini olish uchun qat’iy nazorat qilinadigan klinik sinovlarni o’tkazish; kuchliroq va barqaror peptidlarni olish uchun kimyoviy modifikatsiyalangan MIF-1 hosilalarini keyingi skrining. Yuqorida sanab o’tilgan misollardan ko’rinib turibdiki, MIF-1 va uning analoglari potentsial foydali psixofarmakologik faollikning juda keng doirasiga ega, bu ushbu yo’nalishdagi keyingi rivojlanish istiqbollarini ko’rsatadi. MIF-1 va shunga o’xshash peptidlarni katalepsiyani yo’q qilish yoki opioid dorilarga qarshi toksik bo’lmagan antidotlar sifatida foydalanish ayniqsa jozibali.