Литература для студентов фармацевтических институтов Технология лекарственных форм в двух томах том 2

9.4.4. Прямое прессование

Прямое прессование - это процесс прессования негранулированных порошков.
Из технологии таблеток (см. схему 9.1) следует, что прямое прессование позволяет исключить 3-4 технологические операции и, таким образом, имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование мед-ленто внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гекса-метилентетрамин, бромкамфора, ПАСК-натрий и другие вещества, имеющие изометрическую форму частиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава и, как правило, не содержащие большого количества мелких фракций (т. е. частиц размером менее 0,1 мм). Они способны к самопроизвольному объемному дозированию и достаточно хорошо прессуются. При этом бромиды, хлориды и йодиды прессуют непосредственно, без вспомогательных веществ, предварительно просушив до оптимальной влажности и отсеяв от крупных и пылевидных частиц. При прямом прессовании бромкамфоры, гексаметилентетрами-на и ПАСК-натрия в состав массы для прессования вводят разрыхляющие и антифрикционные вещества.
Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация. Метод заключается в том, что добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем подбора определенных условий кристаллизации. В СССР этим методом получают кислоты - ацетилсалициловую и аскорбиновую (с определенными размерами кристаллов).
Для прямого таблетирования лекарственных веществ, применяемых в малых дозировках (например, витамины, гормоны и др.), интерес представляют наполнители, обладающие хорошей прессуем.остью даже в присутствии лекарственных веществ. Часто с этой целью применяют лактозу безводную или высушенную распылением, микрокристаллическую целлюлозу и кальция дифосфат. Безводная лактоза способна к прямому прессованию и имеет хорошую текучесть. Она не теряет свойств таблетируемости даже при измельчении до тонкого порошка, хотя при этом ее текучесть и уменьшается. Лактоза, высушенная распылением, состоит из микрокристаллов, частичек аморфной и стекловидной структуры. Основная масса частиц имеет сферическую форму, обеспечивающую хорошую текучесть материала. Благодаря сочетанию частиц и микрокристаллов лактоза обладает хорошей прессуемостью. Недостатком ее является побурение в присутствии веществ основного характера и ухудшение текучести после измельчения. При высыхании и потере воды, обычно присутствующей в лактозе, она теряет способность к прямому прессованию. Микрокристаллическая целлюлоза, получаемая жестким гидролизом а-целлюлозы специальных сортов древесины, значительно повышает прессуемость. Добавления 5- 20% микрокристаллической целлюлозы к лекарственным веществам бывает достаточно для придания смеси способности к прямому прессованию. Кальция ди-фосфат двуводный в основном применяется в смеси с другими наполнителями для прямого прессования, такими как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, крахмал. Отмечено, что прямое прессование облегчается при добавлении гранулированных маннита и сорбита, смесей лактозы с мальтозой, крахмалом или микрокристаллической целлюлозой и др. Иногда добавление небольшого количества таких веществ как аэросил, кальция силикат (аэрогель), модифицированные крахмалы, делает смесь пригодной для прямого прессования. Так, оптимальное количество аэросила, добавляемого для улучшения текучести смеси, составляет 0,05-1,0%.
Широкое использование прямого прессования связано с повышением сыпучести негранулированных порошков, обеспечением качественного смешивания сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности таблеток к расслоению.
Питатели-дозаторы ротационных таблеточных машин могут обеспечить заполнение полости матриц порошками с плохой сыпучестью, но скорость заполнения будет ниже оптимальной. Показано, что при повышении сыпучести с 1,92 до 26 см/с, т. е. в диапазоне от порошка плохой сыпучести до материала высокой сыпучести, скорость заполнения матрицы, эквивалентная производительности РТМ, возрастала в 8,8 раз.
Прямое прессование в современных условиях - это прессование смеси, состоящей из лекарственных веществ, наполнителей и вспомогательных веществ. Существенным требованием к методу прямого прессования является необходимость обеспечения однородности содержания активного компонента. Особенно повышены требования к качеству многокомпонентной смеси с небольшим содержанием активных веществ. Чтобы добиться высокой однородности смеси, необходимой для обеспечения лечебного эффекта каждой таблетки, стремятся к наиболее тонкому помолу лекарственного вещества.
Анализ состава лекарственных препаратов, они санных в ГФ XI, показал, что примерно 55% из них содержат 50-100% лекарственного вещества от массы таблетки и могут быть смешаны с высокой степенью равномерности. В роли критического компонента {т. е. содержащегося в минимальном количестве) выступают скользящие и разрыхляющие вещества, которые должны быть высокодисперсными. Однако почти 40% лекарственных препаратов, содержащих 10% и менее лекарственного вещества от массы таблетки, требуют тщательного смешивания и высокой дисперсности частиц всех компонентов. Такие смеси обладают низкой текучестью.
Трудности прямого прессования связаны также с дефектами таблеток, такими как расслоение и трещины. При прямом прессовании чаще всего отделяются верхушка и низ таблетки в виде конусов. Одной из основных причин образования трещин и расслоений в таблетках является неоднородность их физических, «механических и реологических свойств из-за влияния внешнего и внутреннего трения и упругой деформации стенок матрицы. Внешнее трение ответственно за перенос массы порошка в радиальном направлении, что приводит к неравномерности плотности таблетки. При снятии давления прессования из-за упругой деформации стенок матрицы таблетка испытывает значительные напряжения сжатия, которые приводят к трещинам в ее ослабленных сечениях за счет неравномерной плотности таблетки из-за внешнего трения, ответственного за перенос массы порошка в радиальном направлении.
Оказывает влияние и трение о боковую поверхность матрицы во время выталкивания таблетки. Причем чаще всего расслоение наступает в момент, когда часть таблетки выходит из матрицы, так как в это время проявляется упругое последействие части таблетки при выталкивании из матрицы, в то время как часть ее, находящаяся в матрице, еще не имеет возможности свободно деформироваться. Установлено, что на неравномерность распределения сил прессования по диаметру таблетки оказывает влияние форма пуансонов. Плоские без фасок пуансоны способствуют получению самых прочных таблеток. Наименее прочные таблетки со сколами и расслоениями наблюдались при прессовании пуансонами с глубокой сферой. Плоские пуансоны с фаской и сферические с нормальной сферой занимают промежуточное положение. Отмечено также, что чем выше давление прессования, тем больше предпосылок для образования трещин v расслоений.
Таким образом, в настоящее время прямое прессование применяется для ограниченного круга лекарственных веществ. Поэтому гранулирование остается основной технологической операцией при подготовке масс к таблетированию.

9.4.5. Технологические свойства таблетируемых материалов.
Фракционный (гранулометрический) состав.

Фракционный состав, или распределение частиц материала по крупности, оказывает определенное влияние на текучесть порошкообразных материалов, а следовательно,*на ритмическую работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозировки лекарственного вещества, а также на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распадаемость, прочность и др.). Значение фракционного состава помогает технологу подобрать оптимальные условия таблетирования.
Гранулированные порошки обычно имеют комковатый вид с относительно равноосной формой. Графическое распределение частиц по размерам является асимметричным со смещением в область более крупных частиц (2,5-1,0 мм), средний размер гранул составляет около 600-650 мкм. Гранулированные препараты, как правило, содержат и большой процент самых мелких частиц (менее 50 мкм). Объясняется это технологией гранулирования влажного материала, которая предусматривает повторное смешивание и опудривание. При смешивании и опудривании в смесь не только вносится большое количество мелких частиц, но она к тому же еще и измельчается.
Негранулированные порошки характеризуются полифракционным составом и сложной формой. Распределение частиц по размерам подчиняется закону нормального распределения: количество больших и самых мелких частиц мало, а основная их масса имеет приблизительно одинаковые размеры. Средний размер частиц негранулированных порошков составляет около 30-120 мкм.