Литература для студентов фармацевтических институтов Технология лекарственных форм в двух томах том 2

Глава 1 ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ТЕХНОЛОГИИ СОВРЕМЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Научно-техническая революция поставила перед фармацевтической технологией ряд новых теоретических и практических вопросов, решение которых позволяет качественно изменить подход к созданию лекарственных препаратов. Уже не лекарственное вещество, а препарат (с рассмотрением сложных взаимоотношений между всеми его компонентами и их совокупного влияния на эффективность биологически активного агента) стал объектом изучения и окончательной оценки. Особая роль при этом отводится лекарственной форме. Лишь те лекарственные формы могут считаться рациональными, которые способны обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества, его биологическую доступность. К современным лекарственным формам могут быть отнесены и традиционные (например, таблетки, суппозитории, мази и др.), если они обеспечивают рациональную фармакотерапию.
Основным направлением в развитии технологии лекарственных форм является совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ. Разработаны системы с регулируемым высвобождением действующих веществ, которые обеспечивают быстрое достижение эффекта и длительное удерживание веществ на постоянном уровне терапевтической концентрации в плазме крови. Применение лекарственных форм этого типа дает возможность уменьшить курсовую дозу, устранить раздражающее действие лекарственных веществ на желудочно-кишечный тракт, уменьшить частоту проявления побочных эффектов.
Среди пероральных лекарственных форм с регулируемым высвобождением лекарственных веществ широкое применение находят таблетки с различными покрытиями; многослойные, содержащие слои с быстрым и медленным высвобождением биологически активных ингредиентов; быстро растворяющиеся и др (см главу 9) Капсулы, микрокапсулы, микродраже, содержащие вспомогательные вещества с определен ными физико-химическими свойствами и разными оболочками, позволяют регулировать высвобождение лекарственных веществ (см. главу 11). Спансулы представляют собой твердые желатиновые капсулы, наполненные микрокапсулами или микродраже, с различной скоростью высвобождения лекарственных веществ. Обычно смешивают несколько типов микродраже и микрокапсул (от 50 до 400 штук) в определенных соотношениях и наполняют ими капсулы
В медицинскую практику входят иммобилизованные препараты, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью его стабилизации или пролонгирования действия. Иммобилизация лекарственных веществ на синтетических и природных матрицах уменьшает дозы и частоту введения лекарственных препаратов, защищает ткани от их раздражающего действия Иммобилизационные препараты благодаря наличию сополимерной матрицы способны адсорбировать токсические вещества, а в ряде случаев индуцировать выработку интерферона. В настоящее время используют иммобилизованные препараты ферментов, гормонов, мукополисахаридов, железопроизводных декстранов и альбумина, -у-глобулинов, нуклеиновых кислот, интерферона и др. Иммобилизованные ферменты рассмотрены в главе 19.
В последние годы проводятся исследования по разработке твердых дисперсных систем. Они состоят из лекарственного вещества, диспергированного путем сплавления или растворения (с последующей отгонкой растворителя) в твердом носителе - матрице. Лекарственное вещество находится в них в молекулярно-дисперсном состоянии, а это приводит к значительному увеличению скорости растворения плохо растворимых веществ.
Изменяя физико-химические свойства полимеров-носителей (молекулярную массу, растворимость), можно регулировать снабжение организма лекарственными веществами.
Среди лекарственных форм с регулируемой скоростью высвобождения лекарственных веществ наибольшего внимания заслуживают так называемые терапевтические системы, которые в зависимости от способа применения принято разделять на пероральные, транедермальные и др.
Широкое распространение получила пероральная система «орос», в которой высвобождение лекарственных веществ регулируется за счет действия осмотического давления.
Система «орос» представляет собой перфорированную покрытую оболочкой таблетку, которая состоит из ядра и полупроницаемой мембраны с отверстием. Вода проникает через мембрану внутрь таблетки, растворяет лекарственное вещество, находящееся в ядре. Раствор внутри мембраны насыщается и под действием осмотического давления выходит через отверстие мембраны. Объем растворителя, поступающего через мембрану, равен объему, удаляемому через отверстие. Важным критерием является выбор полимера, используемого для изготовления мембраны, которая не только регулирует скорость высвобождения лекарственных веществ, но и обеспечивает постоянный объем растворителя в процессе растворения ядра. Мембрана должна иметь достаточную механическую прочность, быть без трещин, иметь устойчивость к действию желудочного сока. Для изготовления мембран чаще всего используют целлюлозы ацетат, проницаемость регулируют с помощью пластификаторов. Размер отверстия мембраны составляет 250-300 мкм, для его получения используют лазерную технику. Луч лазера испаряет или прожигает материал мембраны, не затрагивая содержимого ядра таблетки. Например, система «орос» содержит 85 мг индометацина. Скорость высвобождения индометацина из лекарственной формы составляет 10 мг/ч. Отмечена относительно постоянная концентрация лекарственных веществ в плазме крови в течение 18 ч. Результаты клинического применения индометацина в виде осмотической системы показали большую эффективность при остео-артритах и ревматоидных артритах по сравнению с действием таблеток индометацина. Наблюдалось снижение проявлений побочных эффектов со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта.
Для проведения системной терапии все большее применение находят трансдермальные терапевтические системы (ТТС)
ТТС представляет собой удобную для применения на коже форму, содержащую лекарственные и вспомогательные вещества.
Принципом создания ТТС является регулирование скорости поступления лекарственных веществ через кожу. С точки зрения физико-химических законов диффузии, кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость высвобождения лекарственных веществ зависит от площади поверхности участка кожи, на котором находится лекарственное вещество, и от его концентрации.
Основным условием постоянного поступления лекарственных веществ в организм является регулируемая мембраной скорость их высвобождения. Обычно ТТС состоит из 4 слоев. Наружный непроницаемый слой предотвращает действие факторов среды на стабильность и скорость высвобождения действующих веществ. Второй слой представляет резервуар, содержащий препарат. Затем следует мембрана, регулирующая скорость высвобождения лекарственных веществ. Последний липкий слой содержит небольшое количество препарата, необходимое для немедленной адсорбции и создания терапевтических концентраций в плазме крови. Чаще всего ТТС имеет круглую форму, предназначенную для накладывания за ухо, где расположен участок кожи, имеющий благоприятные условия для адсорбции лекарственных веществ. ТТС «Transderm-Nitro» и «Nitro-Dur» представляют многослойную ламинированную систему мембран толщиной 0,2 мм Наружный слой состоит из алюминизиро-ванного полиэфира, который предохраняет ТТС от попадания влаги и предотвращает испарение нитроглицерина. Резервуар содержит нитроглицерин и лактозу в вязкой силиконовой жидкости. Мембрана изготовлена из сополимера этиленвинилацетата и проницаема для нитроглицерина. Адгезивный слой представлен силиконовым каучуком. Промышленность США освоила выпуск «Transderm-Nitro» двух размеров - 10 и 20 см2. Терапевтической дозой считают высвобождение нитроглицерина, равное 0,5 мг/см2 за 24 ч. В ФРГ разработана ТТС с клонидином, обеспечивающая постепенное высвобождение препарата в течение недели и способная заменить двухразовый прием обычных таблеток клонидина по 0,5 мг и однократный прием в сутки таблеток пролонгированного действия, содержащих 0,25 мг лекарственного вещества.
Номенклатура лекарственных веществ, вводимых в ТТС, во многих странах с каждым годом расширяется. Изучается возможность использования в ТТС гормонов. Созданы ТТС, содержащие производные бен-зодиазепина, препараты сердечно-сосудистого действия (р-блокаторы), анальгетики и др.
Большие перспективы в области лекарственной терапии связывают с направленной доставкой лекарственных веществ к органу, ткани или клеткам Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность лекарственных веществ и экономно их расходовать, так как, по имеющимся данным, около 90% применяемых в настоящее время лекарственных средств не достигает цели. Ряд авторов предлагают разделить существующие системы доставки на три большие группы с учетом размеров носителей, механизма действия и уровня доставки препаратов (см. ниже)