Asosiy qism kirish I bob. Drug design-dori vositalari

II BOB Drug desingnning maqsadI:
2.1 Biomolekulyar maqsad 


(ko'pincha oqsil yoki nuklein kislotasi ) ma'lum bir kasallik holati yoki patologiyasi yoki mikrobial patogenning infektsiyasi yoki omon qolishi bilan bog'liq bo'lgan ma'lum bir metabolik yoki signalizatsiya yo'lida ishtirok etadigan asosiy molekuladir . Dori vositalarining potentsial maqsadlari kasallikni keltirib chiqarishi shart emas, lekin ta'rifiga ko'ra kasallikni o'zgartiruvchi bo'lishi kerak. [9] Ba'zi hollarda kichik molekulalar kasallikni o'zgartirishning o'ziga xos yo'lida maqsadli funktsiyani kuchaytirish yoki inhibe qilish uchun mo'ljallangan. Kichik molekulalar (masalan, retseptorlari agonistlari ). , antagonistlar , teskari agonistlar yoki modulyatorlar ; ferment faollashtiruvchilari yoki inhibitörleri ; yoki ion kanallarini ochuvchilar yoki blokerlar ) [10] maqsadning bogʻlanish joyini toʻldiruvchi loyihalashtiriladi . [11] Kichik molekulalar (dorilar) boshqa muhim "maqsaddan tashqari" molekulalarga (ko'pincha antitargetlar deb ataladi) ta'sir qilmaslik uchun ishlab chiqilishi mumkin, chunki maqsaddan tashqari molekulalar bilan dorilarning o'zaro ta'siri istalmagan yon ta'sirga olib kelishi mumkin . [12] Majburiy saytlardagi o'xshashliklar tufayli yaqindan bog'liq maqsadlar orqali aniqlanganketma-ketlik homologiyasi o'zaro reaktivlikning eng yuqori ehtimoli va shuning uchun eng yuqori yon ta'sir potentsialiga ega.
Ko'pincha dorilar kimyoviy sintez natijasida hosil bo'lgan organik kichik molekulalardir , ammo biologik jarayonlar orqali ishlab chiqarilgan biopolimerga asoslangan dorilar (shuningdek, biofarmatsevtika deb ataladi ) tobora keng tarqalgan. [13] Bundan tashqari, mRNKga asoslangan genlarni o'chirish texnologiyalari terapevtik dasturlarga ega bo'lishi mumkin. [14]

Ratsional dori kashfiyoti 

Dori- darmonlarni aniqlashning an'anaviy usullaridan ( oldinga farmakologiya deb nomlanadi ) farqli o'laroq , kimyoviy moddalarni ekilgan hujayralar yoki hayvonlarda sinab ko'rish va xatolik bilan sinovdan o'tkazish va ko'rinadigan ta'sirlarni davolash usullariga moslashtirish, oqilona dori dizayni (shuningdek, teskari farmakologiya deb ataladi).) ma'lum biologik maqsadni modulyatsiya qilish terapevtik ahamiyatga ega bo'lishi mumkin bo'lgan gipoteza bilan boshlanadi. Dori maqsadi sifatida biomolekula tanlanishi uchun ikkita muhim ma'lumot kerak bo'ladi. Birinchisi, maqsad modulyatsiyasi kasallikni o'zgartiruvchi bo'lishidan dalolat beradi. Bu bilim, masalan, biologik maqsaddagi mutatsiyalar va kasallikning ma'lum holatlari o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadigan kasalliklar bilan bog'liq tadqiqotlardan kelib chiqishi mumkin. [15] Ikkinchisi, maqsad " giyohvandlik "dir. Bu uning kichik molekula bilan bog'lanish qobiliyatini va uning faolligini kichik molekula tomonidan modulyatsiya qilishini anglatadi. [16]
Tegishli maqsad aniqlangandan so'ng, nishon odatda klonlanadi va ishlab chiqariladi va tozalanadi . Keyin tozalangan protein skrining tahlilini o'rnatish uchun ishlatiladi . Bundan tashqari, maqsadning uch o'lchovli tuzilishi aniqlanishi mumkin.
Maqsadga bog'laydigan kichik molekulalarni izlash potentsial dori birikmalarining kutubxonalarini tekshirish orqali boshlanadi. Buni skrining tahlili ("ho'l ekran") yordamida amalga oshirish mumkin. Bundan tashqari, agar maqsadning tuzilishi mavjud bo'lsa, nomzod dori vositalarining virtual ekrani amalga oshirilishi mumkin. Ideal holda, nomzod dorivor birikmalar " dorilarga o'xshash " bo'lishi kerak, ya'ni ular og'iz orqali bioavailability , etarli kimyoviy va metabolik barqarorlik va minimal toksik ta'sirga olib kelishi mumkin bo'lgan xususiyatlarga ega bo'lishi kerak . [17] Giyohvand moddalarga o'xshashlikni baholashning bir necha usullari mavjud, masalan, Lipinskiyning beshlik qoidasi va lipofil samaradorlik kabi bir qator baholash usullari . [18]Ilmiy adabiyotlarda dori almashinuvini bashorat qilishning bir qancha usullari ham taklif qilingan. [19]
Dizayn jarayonida bir vaqtning o'zida optimallashtirilishi kerak bo'lgan ko'p miqdordagi dori xususiyatlari tufayli, ba'zida ko'p maqsadli optimallashtirish usullari qo'llaniladi. [20] Va nihoyat, faoliyatni bashorat qilishning joriy usullaridagi cheklovlar tufayli, dori dizayni hali ham serendipity [21] va cheklangan ratsionallikka juda bog'liq . [22]