3 I bob. Fenilpiridin haqida umumiy ma'lumotlar va xususiyatlari

II. bob. Fenilpiridin sanoatdagi o’rni va kimyoviy transformatsiyalari
2.1. Fenilpiridin sanoatdagi o’rni
Texnologik variantga muvofiq a) II formulali birikma, masalan, metil (o-tolilpiridin-4-il) amin, HMDSC 0  C da 1 soat davomida deprotonlanadi va III formulali birikma qo'shiladi, masalan, 2- (3,5-bistrifluorometilfenil) - 2-metilpropionilxlorid va aralashma xona haroratida aralashtiriladi. Oddiy erituvchi N,N-dimetilformamiddir. Tozalashdan so'ng, I-1 formulasining sarlavhali birikmasi yaxshi hosil bilan olinadi.

Texnologik variant b) I-2 formulali birikma olish uchun IV formulali birikmani V formulali birikma bilan reaksiyaga kirishishni nazarda tutadi. Reaksiya odatdagi usulda, masalan, toluol va trietilamin aralashmasi kabi erituvchida amalga oshiriladi. Aralash taxminan 1 soat davomida qaytariladi.

Texnologik variantga muvofiq c) I-2 formulali birikma I-4 formulali birikmaga qaytariladi. Bu reaksiya odatdagidek LiAlH ₄ yoki BH ₃ THF kabi qaytaruvchi vosita bilan amalga oshiriladi.
Texnologik variant d) VI formulali birikma bilan VII formulali birikma bilan reaksiyaga kirishib, I-2 formulali birikmani oladi. Bu reaksiya VI formulali birikmani HMDSA (kaliy geksametildisilazid) bilan deprotonatsiya qilish va keyin VII formula birikmasini qo‘shish yo‘li bilan amalga oshiriladi. Muvofiq erituvchi tetrahidrofurandir. Reaktsiya xona haroratida amalga oshiriladi.

Texnologik variantga muvofiq e) I-5 formulali birikma olinadi. Bu reaksiya VIII formulali birikmani NaH bilan deprotonlash va keyin VII formula birikmasini qo'shish yo'li bilan amalga oshiriladi. Bu reaktsiya odatiy tarzda amalga oshiriladi.

Texnologik variant e) formula I birikmasini olishning yana bir usulini tashkil etadi. I-1 formulali birikma odatdagi usulda I-3 formulali birikmaga qaytariladi, masalan, LiAlH ₄ yoki BH ₃ THF.
Tuzni olish jarayoni xona haroratida ushbu sohada malakali har qanday odamga yaxshi ma'lum va tanish bo'lgan usullarga muvofiq amalga oshiriladi. Bu nafaqat mineral kislotalar bilan tuzlarga, balki organik kislotalar bilan tuzlarga ham tegishli. Bunday tuzlarga gidroxloridlar, gidrobromidlar, sulfatlar, nitratlar, sitratlar, asetatlar, maleatlar, suksinatlar, metansülfonatlar, p-toluensulfonatlar va boshqalarni misol qilish mumkin.

Formula I birikmalarini tayyorlash usullari quyidagi 1 dan 4 gacha bo'lgan sxemalarda batafsilroq tasvirlangan. VI, IX, XI, XII, XIII, XVI va XVII formulalarning boshlang'ich materiallari ma'lum yoki usullar bo'yicha tayyorlanishi mumkin bo'lgan birikmalardir. san'atda ma'lum ..

Ushbu diagrammalarda quyidagi qisqartmalar qo'llaniladi.
THF tetrahidrofuran
TMEDA N,N,N',N'-tetrametilendiamin
HMDSC kaliy geksametildisilazid
DIBAL-G diizobutilaluminiy gidridi



Yuqorida ta'kidlanganidek, I formulali birikmalar va ularning farmatsevtik jihatdan qabul qilinadigan kislota qo'shilish tuzlari qimmatli farmakologik xususiyatlarga ega. Ushbu topilmaning birikmalari neyrokinin 1 (NK-1, P modda) retseptorlari antagonistlari ekanligi aniqlandi.
I formulali birikmalar quyidagi testlar yordamida o'rganildi.
Formula I birikmasining NK _{1 retseptoriga yaqinligi inson NK 1} retseptorlari bilan kasallangan CHO hujayralarida (Semliki virusini ifodalash tizimidan foydalangan holda) inson NK 1 retseptorlari yordamida va [3 H] bilan radioaktiv _etiketlangan ^holda baholandi . -modda P (oxirgi konsentratsiya 0,6 nM). _{Bog'lanish tajribalari BSA (sigir zardobida albumin) (0,04%), leypeptin (8 mkg/ml), MnCl 3} (3 mM) va fosforamidon (2 mM) o'z ichiga olgan HEPES tamponida (50 mM, pH 7,4) o'tkazildi . Bog'lash tajribalarida 250 µl membran suspenziyasi (1,25 x  10 ⁵ hujayra/probirka), 0,125 µl o‘rnini bosuvchi vositani o‘z ichiga olgan bufer va 125 µl [ ^{3 ] ishlatilgan.}H]-moddalar P. Siqilish egri chiziqlarini olish uchun birikmaning kamida 7 kontsentratsiyasi ishlatilgan.
Probirkalar xona haroratida 60 daqiqa davomida inkubatsiya qilindi, shundan so‘ng kolba tarkibi vakuum ostida GF/C filtrlari orqali tezda filtrlandi, ular 60 daqiqa davomida PEI (0,3%) bilan 2 marta yuvish bilan oldindan namlangan. unda 2 ml HEPES buferi (50 mM, pH 7,4) ishlatilgan. Filtrlarda saqlanib qolgan radioaktivlik sintillyatsiya hisoblagichi yordamida baholandi. Barcha tajribalar kamida 2 xil tajribada uch nusxada o'tkazildi.

Formula I birikmalari, shuningdek ularning farmatsevtik jihatdan maqbul kislota qo'shilishi tuzlari, masalan, farmatsevtik kompozitsiyalar shaklida dori sifatida ishlatilishi mumkin. Farmatsevtik kompozitsiyalar og'iz orqali, masalan, planshetlar, plyonkali planshetlar, drajelar, yumshoq yoki qattiq jelatin kapsulalari, eritmalar, emulsiyalar yoki suspenziyalar shaklida qo'llanilishi mumkin. Shu bilan birga, yuborish rektal yo'l bilan, masalan, shamlar shaklida yoki parenteral, masalan, in'ektsiya uchun eritmalar shaklida ham amalga oshirilishi mumkin.

Formula I aralashmalari va ularning farmatsevtik jihatdan maqbul kislota qo'shilishi tuzlari planshetlar, plyonkali planshetlar, drajelar va qattiq jelatin kapsulalarini tayyorlash uchun farmatsevtik jihatdan inert noorganik yoki organik yordamchi moddalar bilan birgalikda qayta ishlanishi mumkin. Laktoza, makkajo'xori kraxmal yoki ularning hosilalari, talk, stearin kislotasi yoki ularning tuzlari va boshqalar, masalan, planshetlar, drajelar va qattiq jelatin kapsulalarini tayyorlash uchun yordamchi moddalar sifatida ishlatilishi mumkin.
Yumshoq jelatin kapsulalarini tayyorlash uchun mos yordamchi moddalar, masalan, o'simlik moylari, mumlar, yog'lar, yarim qattiq va suyuq poliollar va boshqalar.
Eritmalar va siroplarni tayyorlash uchun mos yordamchi moddalar, masalan, suv, poliollar, saxaroza, invert shakar, glyukoza va boshqalar.
In'ektsion eritmalar uchun mos yordamchi moddalar, masalan, suv, spirtlar, poliollar, glitserin, o'simlik moylari va boshqalar.
Shamlar uchun mos yordamchi moddalar, masalan, tabiiy yoki gidrogenlangan yog'lar, mumlar, yog'lar, yarim qattiq yoki suyuq poliollardir.
Bundan tashqari, farmatsevtik kompozitsiyalar tarkibida konservantlar, erituvchilar, stabilizatorlar, namlovchi moddalar, emulsifikatorlar, tatlandırıcılar, rang beruvchi moddalar, xushbo'ylashtiruvchi moddalar, osmotik tuzlar, tamponlar, niqoblash vositalari yoki antioksidantlar bo'lishi mumkin. Ular boshqa terapevtik qimmatli moddalarni ham o'z ichiga olishi mumkin.
Doza keng chegaralarda o'zgarishi mumkin va tabiiyki, har bir alohida holatda individual talablarga moslashtirilishi kerak. Umuman olganda, og'iz orqali yuborishda sutkalik doz har bir bemor uchun umumiy formula I birikmasining taxminan 10-1000 mg bo'lishi mumkin, ammo kerak bo'lganda, yuqori chegaradan oshib ketishi mumkin.
Ixtiro quyida cheklanmagan misollar bilan tasvirlangan. Barcha haroratlar Selsiy bo'yicha.
1-misol
Gidroxlorid 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-metil-N-(3-o-tolilpiridin-4-il) izobutiramid (1:1)
a) (3-bromopiridin-4-il) metilamin
50 ml tetrahidrofuranda 14,0 g (49 mmol) 1,3-dibromo-5,5-dimetilgidantoin eritmasi. Erituvchi olib tashlandi va qoldiq etil asetatda qayta eritildi. Organik faza to'yingan natriy karbonat eritmasi bilan to'rt marta yuvilgan, quritilgan (natriy sulfat) va bug'langan. Qoldiq 10,3 g (hosildorlik: 56%) oq kristallar ko'rinishidagi nom birikmasini olish uchun flesh-kromatografiya bilan tozalandi.
MS m/e (%): 188 (M ⁺ , 98), 187 (98), 186 (M ⁺ , 100), 185 (96).
b) Metil-(3-o-tolilpiridin-4-il)amin
1,26 g (6,75 mmol) (3-bromopiridin-4-il) metilamin, 13 ml toluol, 7 ml 2N aralashmasi. natriy karbonat eritmasi, 234 mg (0,203 mmol) tetrakis (trifenilfosfin) palladiy (0) va 1,01 g (7,43 mmol) o-tolilboron kislotasi argon atmosferasida 80  C da 12 soat davomida saqlanadi. Xona haroratiga sovutilgandan so'ng, suvli faza. ajratildi va toluol bilan ikki marta yuvildi. Birlashtirilgan organik qatlamlar sho'r suv bilan yuvilgan, quritilgan (natriy sulfat) va bug'langan. Qoldiq flesh-xromatografiya bilan tozalanib, 164 g (hosildorlik: 12%) sarg'ish yog' ko'rinishidagi nomdagi birikmani oldi.
MS m/e (%): 199 (M+H ⁺ , 100).
c) 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-metil-N-(3-o-tolilpiridin-4-il) izobutiramid
0,71 ml (0,71 mmol) 1 M Xona haroratida aralashtirish 1 soat davom ettirildi va reaksiya aralashmasi yana 0  S ga sovutildi. Bu haroratda 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionilxloridning 270 mg (0,85 mmol) eritmasi. 0,5 ml tetrahidrofuran qo'shildi. Xona haroratida 18 soat davomida aralashtirgandan so'ng, etil asetat qo'shildi va organik faza sho'r suv bilan yuvildi, quritildi (magniy sulfat) va bug'lanadi. Qoldiq 211 mg (hosildorlik: 58%) oq ko'pik ko'rinishidagi nomdagi birikmani olish uchun flesh-xromatografiya bilan tozalandi.
MS m/e (%): 481 (M+H ⁺ , 100).
d) 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-metil-N-(3-o-tolilpiridin-4-il) izobutiramid gidroxlorid (1:1)
0,5 ml 3 n. dietil efirdagi xlorid kislota eritmasi. 15 daqiqa davomida  C da aralashtirgandan so'ng, suspenziya quruq bo'lgunga qadar bug'landi, qoldiq 5 ml dietil efirda qayta suspenziya qilindi, filtrlandi va oq kristallar shaklida 89 mg (miqdoriy) nomdagi birikma hosil qilish uchun vakuum ostida quritildi.
MS m/e (%): 481 (M+H ⁺ , 100).
2-misol
Gidroxlorid 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[3-(2-xlorfenil)piridin-4-il]-N-metilizobutiramid (1:1)
Sarlavhali birikma 1-misoldagi kabi, o-tolilboron kislotasi o'rniga b) bosqichda o-xlorfenilboron kislotasi yordamida taqqoslanadigan hosilda oq kristallar shaklida olingan.
MS m/e (%): 503 (M+H ⁺ , 100), 501 (M+H ⁺ , 29).
3-misol
2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[3-(2-ftorofenil)piridin-4-il]-N-metilizobutiramid gidroxlorid (1:1)
Sarlavhali birikma 1-misoldagi kabi solishtirma hosildorlikda och sariq kristallar shaklida, b) bosqichida o-tolilboron kislotasi o'rniga o-ftorofenilboron kislotasi yordamida olingan.
MS m/e (%): 507 (M+Na ⁺ , 6), 485 (M+H ⁺ , 100).
4-misol
2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-metil-N-[3-(2-trifluorometilfenil)piridin-4-il]izobutiramid
Sarlavha birikmasi 1-misoldagi kabi, o-tolilboron kislotasi o'rniga b) bosqichda o-(trifluorometil)fenilboron kislotasi yordamida oq rangli qattiq modda sifatida olindi. Hidroklorid tuzi olinmadi.
MS m/e (%): 534 (M ⁺ , 2), 279 (100).
5-misol
N-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-N-metil-3-o-tolilisonicotinamid gidroxlorid (1:1)
a) N-metilisonikotinamid
Xona haroratida 40 ml tionilxloridga 12,3 g (100 mmol) izonikotinik kislota qismlarga qo'shildi. Bir kechada aralashtirgandan so'ng, eritma quruq bo'lgunga qadar bug'lanadi va muz bilan sovutish ostida qattiq qoldiq 50 ml 33% li metilaminning etanoldagi eritmasiga qo'shiladi. Xona haroratida 3 soat davomida aralashtirgandan so'ng, qattiq suziladi va filtrat quruq bo'lgunga qadar bug'lanadi. Qoldiqni 100 ml diklorometan bilan aralashtirish, filtrlash va erituvchini oq rangli kristallar holida bug'lash natijasida 10,97 g (hosil: 81,9%) nomdagi birikma hosil bo'ldi. t _pl : 104-106  S.
MS m/e (%): 136 (M ⁺ , 60).
6) 3-yod-N-metilisonikotinamid
25 ml (40 mmol) 1 , -10 dan 0° C gacha  2 soat davomida -70°  C da aralashtirgandan so'ng 7,6 g yodning 20 ml tetrahidrofurandagi eritmasi tomchilab qo'shiladi. Aralashtirish xona haroratida 1 soat davom ettirildi va 100 ml natriy tiosulfatning suvdagi to'yingan eritmasi qo'shildi. Suvli qatlam ajratilgan va ikki marta etil asetat bilan yuvilgan. Birlashtirilgan organik qatlamlar 1N bilan yuvilgan. natriy gidroksid eritmasi va sho'r suv, quritilgan (magniy sulfat) va bug'lanadi. Qoldiq xromatografiya bilan tozalanib, 1,035 g (hosildorlik: 39%) sarlavhali birikmani oq kristallar holida oldi. t _pl: 132-133  S.
MS m/e (%): 262 (M ⁺ , 100).
c) N-metil-3-o-tolilisonikotinamid
10 ml toluol, 60 mg (0,05 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)palladiy (0), 2,5 ml 2 M natriy karbonat eritmasida 450 mg (1,7 mmol) 3-yodo-N-metilisonikotinamid suspenziyasiga. suvda va 342 mg (2,5 mmol) o-tolilboron kislotasi. Aralash argon atmosferasida 80  C haroratda 20 soat davomida saqlanadi.Suvli qatlam ajratildi va toluol bilan ikki marta yuvildi. Birlashtirilgan organik qatlamlar sho'r suv bilan yuvilgan, quritilgan (magniy sulfat) va bug'langan. Qoldiqning xromatografiyasi 341 mg (hosildorlik: 87%) sarlavhali birikmani och sariq rangli qattiq modda sifatida berdi, _m.p .: 90-92°  C.
MS m/e (%): 226 (M ⁺ , 40).
d) N-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-N-metil-3-o-tolizonikotinami
Xona haroratida 10 ml tetrahidrofurandagi 226 mg (1 mmol) N-metil-3-o-tolilizonikotinamid eritmasiga 1 M kaliy geksametildisilazid eritmasidan 1,3 ml (1,3 mmol) tomchilab qo‘shildi. Oq suspenziya xona haroratida 30 daqiqa aralashtirildi va bir xil haroratda 0,18 ml (1 mmol) 3,5-bis (triflorometil) benzil bromid qo'shildi. Ochiq jigarrang suspenziya 1 soat davomida aralashtiriladi va suv qo'shiladi. Suvli qatlam ajratilgan va etil asetat bilan yuvilgan. Birlashtirilgan organik qatlamlar ikki marta sho'r suv bilan yuvilgan, quritilgan (magniy sulfat) va bug'langan. Qoldiqning xromatografiyasi och jigarrang moy shaklida 440 mg (hosil: 97%) nomdagi birikmani berdi.
MS m/e (%): 452 (M ⁺ , 5).
e) N-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-N-metil-3-o-tolilizo-nikotinamid gidroxlorid (1:1)
440 mg N-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-N-metil-3-o-tolil-izonicotinamidning 5 ml dietil efirdagi eritmasiga 5 ml 3 N qo'shildi. dietil efirdagi xlorid kislota eritmasi. Xona haroratida 10 daqiqa davomida aralashtirgandan so'ng, eritma quruq bo'lgunga qadar bug'lanadi, qoldiq 3 ml dietil efirda eritiladi va eritma -10 °  C da 1 soat davomida ulanish sarlavhasida aralashtiriladi. t _pl : 186-188  S.
6-misol
N-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-3-(2-xlorfenil)-N-metilisonikotinamid gidroxlorid (1:1)
Sarlavhali birikma 5-misoldagi kabi, o-tolilboron kislotasi o'rniga c) bosqichda o-xlorfenilboron kislotasi yordamida taqqoslanadigan hosilda oq kristallar shaklida olingan. t _pl : 196-198  S.
7-misol
2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[3-(4-ftor-2-metilfenil)piridin-4-il]-N-metilizobutiramid gidroxlorid (1:1)
Sarlavhali birikma 1-misoldagi kabi, o-tolilboron kislotasi o'rniga b) bosqichida 4-ftor-2-metilfenilboron kislotasidan foydalangan holda, taqqoslanadigan rentabellikdagi oq kristallar shaklida olingan.
MS m/e (%): 499 (M+H ⁺ , 100).