|
5.1-rasm. CYP ta’sirining AhR, PPAR, PXR va CAR ksenosensorlariga
ligand bilan bog‘lanish orqali induksiyalanishida yuz beradigan asosiy jarayon-
larning umumiy ko‘rinishi.
Bu ikkala CYP toksikologiyada muhim o‘rin tutadi, chunki ular ko‘plab turli
yot toksikantlarni parchalaydi. Shuning bilan birga, ular politsiklik xushbo‘y
uglevodorodlarning biofaolligida ham muayyan ahamiyatga ega. Bu CYP larni
TCDD (dioksin) kuchli induksiyalaydi. Deyarli hamma yerda uchraydigan bu
zaharli xlororganik birikma Vetnam Urushi faxriylarini bezovta qiladigan ko‘p
114
kasalliklarga sabab bo‘lgani tufayli ham olimlarning e’tiborini jalb qilgan
(4-bob 4.2.2-qism). Bundan tashqari, TCDD XX asrning 2-yarmida sanoatda yuz
bergan bir qator falokatlarga ham aloqador (masalan, 1976-yil Seveso, Italiya). Bu
zaharli modda bilan zaharlanish odam organizmi va kemiruvchilarda har xil
saraton sindromlari, shuningdek, avlodlarda rivojlanib boruvchi anomaliyalar,
immunitet-ning pasayishi va xloro-husnbuzar, deb ataladigan teri kasalliklari kabi
oqibatlarga olib keladi.
Kanadalik toksikolog olim Allan Oki AhR kseno-sensorini 1979-yilda
AQSH Sog‘liqni saqlash milliy institutidagi Deniel Nebert laboratoriyasida
ishlayotgan vaqtida aniqlagan. AhR oqsilini ajratib olishda foydalanilgan usullar
bugunning ko‘zi bilan qaraganda o‘ta mashaqqatli ish bo‘lib ko‘rinadi. Olimlar
TCDD nishoni sifatida steroid retseptorlarni behuda izlash bilan band bo‘lgan bir
paytda, hujayrada zaharli ksenobiotiklar uchun muayyan maxsus retseptorlar
mavjudligining kashf etilishi butun ksenobiotik biotransformatsiyasi sohasiga
qaratilgan e’tiborni oshirib yubordi.
AhR oqsili dimer transkriptsiya faktorlarining spiral-ilmoq-spiral (bHLH)
bosh oilasiga mansub. Bu oilaga kiradigan oqsillar o‘ziga xos ilmoq bilan
birikkan 2 ta α spiraldan iborat tuzilmaviy zanjirga ega. Spirallardan biri DNK da
uzviy jarayonlar borishini ta’minlasa, ikkinchisi esa DNK ning yondosh oqsillar
bilan bog‘lanishiga imkon yaratib beradi. Faollashuv jarayonida AhR TCDD ga
reaktiv bo‘lgan genlar promouterlaridagi ksenobiotikning reaksiya elementlarini
(XRE) nishonga oladi. AhR da uning faoliyatida o‘ta muhim o‘rin tutgan yana
boshqa tuzilmaviy zanjirlar ham mavjud, jumladan PAS-A va PAS-B domenlar
oqsilning dimerlanishida hamda ligand bog‘lanishida qatnashadi.
So‘nggi yillarda, olimlar AhR ning odatdagi XRE lardan farq qiladigan yangi
TCDD ga reaktiv bo‘lmagan genetik elementlar bilan o‘zaro ta’sirlashuvini
aniqlashdi. Bajaradigan vazifasi to‘la aniq bo‘lmagani holda ular yangi AhR
aktivatorlariga yangicha ta’sir ko‘rsatilishida vosita bo‘ladi va katta ehtimol bilan
ko‘pgina endogen ligandlarni o‘z ichiga oladi. Odatda, faol bo‘lmagan AhR jigar
hujayralari sitozolida bir nechta yondosh bo‘lgan oqsillarga (masalan, issiqlik
115
shoki oqsili – 90 (hsp90), k-SRK, p23 va XAP2 bog‘langan holda ajratib olinadi.
TCDD bog‘lanishida hsp90 joyidan ko‘chadi va yadro joyining o‘zgartirishi
bHLH/PAS transkripsiya faktori oilasidan bo‘lgan yana bir vakil, aril uglevodorod
retseptor yadro translokatori (ARNT) bilan kompleks hosil qilishga sharoit
yaratadi. Natijada hosil bo‘lgan transkriptsion kompleks birlamchi TCDD ga
reaktiv bo‘lgan genlarni [jumladan, oksidalanish bilan kechadigan (CYP1A1,
CYP1A2, CYP1B1, ALDH3A1), tiklanadigan (NQO1) va konyugativ (UGT1A2,
GSTA) ksenobiotik metabolizmlarda qatnashadigan enzimlar uchun genlarni]
ishga tushiradi.
AhR ning faollashishi ksenobiotiklar ta’siriga nisbatan ana shunday tarzda
to‘qimalardagi moddalar almashinuv jarayonini jadallashtirib yuboradi. So‘nggi
yillarda, TCDD ga reaktiv bo‘lgan genlarni aniqlashda mikrochiplardan foydala-
nish natijasida hujayra ichidagi o‘tkazish yo‘llarida ko‘plab o‘zgargan genlar
aniqlandi. Bu yo‘llar ksenobiotik biotransformatsiyasidan tashqari chiqib, o‘zida
hujayra kommunikatsiyasi, signalli transduksiya, shamollash, hujayra siklini
boshqarish, hujayraning ko‘payishi va farqlanishini qamrab olgan. Bu kashfiyot-
lar TCDD ta’sir ko‘rsatayotganda birga kechadigan ko‘pgina zaharli reaksiyalarga
tog‘ridan-tog‘ri aloqadordek tuyulgani bilan, tajriba o‘tkaziladigan har xil hayvon
turlari va nasllarida TCDD ga qarshi transkriptsion reaksiyalarning sezilarli
darajada farq qilishi bu reaksiyalarning biologik ahamiyatini aniqlashni
murakkablashtiradi.
AhR ning ksenobiotik metabolizmini nazorat qilishdan tashqari yana bir
o‘ynaydigan roliga ishora sifatida AhR geni olib tashlangan sichqonlarni olaylik;
bunda yurak-qon-tomir faoliyati, nasl berish va rivojlanishdagi kamchiliklarni
ko‘ramiz. Bu jonivorlar organizmi TCDD ning zaharli ta’siriga chidamli. Lekin
bu kamchiliklarga qarab shuni aytish mumkinki, normal fiziologiyada AhR ning
endogen ahamiyati katta. TCDD ga qarshi reaksiya borishini ta’minlashdan
tashqari, AhR boshqa yot toksikantlar, jumladan, xlororganik peptitsidlar,
xushboy aminlar va politsiklik xushboy uglevodorodlar ta’sirida ham ishga
tushadi.
116
Bir qator preparatlar ham AhR induktori kabi harakat qiladi, masalan
omeprazol, flutamid, leflunomid. Bir qancha endogen molekulalar, jumladan,
kinurenin, indigo va indirubin kabi turli oksidlangan triptofan metabolitlari hamda
gen metabolitlari katta ehtimol bilan AhR uchun o‘z-o‘zidan hosil bo‘ladigan
ligand bo‘lishi mumkin, ammo ularning fiziologiyada tutgan o‘rnini to‘liq
o‘rganish hali ham dolzarbligicha qolmoqda.
AhR ning kashf etilishi boshqa CYP induktorlari retseptorlarini ham
aniqlashga turtki berdi. Vaqti bilan ksenosensorlar odam organizmidagi dori
metabolizmida qatnashadigan ko‘p CYP izoformalariga bog‘lanardi, CYP2D6 esa
bundan mustasno. Vaholanki CYP2D6 har olti yoki yettita doridan bittasining
metabolizmga uchrashida qatnashar ekan, bu CYP izoformasi uchun katta ehtimol
bilan hech qanday transduksiya mexanizmlari yo‘q, deyish mumkin.
Do'stlaringiz bilan baham: |
