“yangi dori-darmonlarni kompyuterli modellashtirish” mavzusida tayyorlagan tekshirdi: Lola Kadirova

ANDIJON DAVLAT UNIVERSITETI
TABIIY FANLAR FAKULTETI BIOLOGIYA YO’NALISHI 404- GURUH TALABASI ABDUQAHHOROVA SITORANING “BIOINFORMATIKA” FANIDAN
“YANGI DORI-DARMONLARNI KOMPYUTERLI MODELLASHTIRISH” MAVZUSIDA TAYYORLAGAN



Tekshirdi: Lola Kadirova


2021-2022-o’quv yili
Mavzu: Yangi dori-darmonlarni kompyuterli modellashtirish.
REJA.
Kirish.


l BOB.


1.Bioinformatika fani va uning qisqacha tarixi haqida.


ll BOB.


1.Dori darmonlarga nisbatan biologik mavjudlik.
2.Kompyuter yordamida dori vositalarini loyihalash.
3.Dori darmon vositalarini loyihalashtirishning asosiy maqsadi va turlari.


lll BOB.


1.Dori vositalari uchun maqsadlar.
2.Dori vositalarining oqilona dizayni.
3.Kompyuter toksikologiyasi va immunoinformatika.


Xulosa.


Foydalanilgan adabiyotlar ro’yxati.
Kirish.

Ko'pincha oqilona dori-darmonlarni ishlab chiqish yoki oddiygina oqilona dizayn deb ataladigan dori-darmonlar dizayni biologik maqsadga asoslangan yangi dori-darmonlarni topish uchun ixtirochilik jarayonidir . Preparat odatda oqsil kabi biomolekulyar funktsiyani faollashtiradi yoki inhibe qiladigan kichik organik molekuladir, bu esa o'z navbatida bemorga terapevtik ta'sir ko'rsatadi . Eng umumiy ma'noda, dori dizayni shakli va zaryadlari bilan o'zaro ta'sir qiladigan biomolekulyar maqsadni to'ldiradigan molekulalarni yaratishni o'z ichiga oladi va shuning uchun u bilan bog'lanadi. Dori-darmonlarni tez-tez ishlab chiqishda, lekin zarur emas, kompyuter simulyatsiyasi usullari qo'llaniladi . Ushbu turdagi simulyatsiya ba'zan kompyuter dori dizayni deb ataladi . Nihoyat, biomolekulyar maqsadning uch o'lchovli tuzilishi haqidagi bilimga asoslangan dori-darmon dizayni tuzilishga asoslangan dori-darmon dizayni sifatida tanilgan . Kichik molekulalardan tashqari, peptidlar va ayniqsa terapevtik antikorlar, shu jumladan, biofarmatsevtik preparatlar tobora muhim dori sinfidir va oqsillarga asoslangan ushbu terapevtik vositalarning afinitivligi, selektivligi va barqarorligini yaxshilash uchun hisoblash usullari ishlab chiqildi.

"Dori-darmonlarni loyihalash" iborasi ma'lum darajada noto'g'ri. Keyinchalik aniq atama ligand qurilishi (ya'ni, uning maqsadiga mustahkam bog'lanadigan molekula dizayni). Ulanish afinitesini taxmin qilish uchun dizayn usullari etarlicha muvaffaqiyatli bo'lsa-da, ligand xavfsiz va samarali dori bo'lishidan oldin optimallashtirilishi kerak bo'lgan bioavailability , metabolizm yarim umr , yon ta'sir va boshqalar kabi boshqa xususiyatlar mavjud. Ushbu boshqa xususiyatlar ko'pincha oqilona dizayn texnikasi bilan taxmin qilish qiyin. Shu bilan birga, ayniqsa, dori-darmonlarni ishlab chiqishning klinik bosqichlarida yuqori darajada chiqib ketish tezligi tufayli, dori-darmonlarni ishlab chiqish jarayonining dastlabki bosqichlarida nomzodlarning dori-darmonlarini tanlashga ko'proq e'tibor qaratiladi, ularning fizik-kimyoviy xossalari rivojlanish vaqtida kamroq asoratlarni keltirib chiqarishi kutilmoqda va shuning uchun uni olib kelishi mumkin tasdiqlangan, sotiladigan dori. Bundan tashqari, hisoblash usullari bilan to'ldiriladigan in vitro tajribalari ADME (absorbsiya, tarqatish, metabolizm va yo'q qilish) va toksikologik profillar bilan birikmalarni tanlash uchun dori-darmonlarni kashf qilishning dastlabki bosqichlarida tobora ko'proq foydalanilmoqda.

Bioinformatika bu biologik ko’rsatkichlarni ifodalashda foydalaniladigan usullar va dasturlarni ishlab chiquvchi fan. Tadqiqotchi tomonidan biologiyaning biror sohasida tajribalar olib borgan sayin ushbu yo’nalishga oid biologik ma’lumotlar ko’lami ortib boraveradi. Bu esa ushbu ma’lumotlarni qo’lda analiz qilish imkonini qiyinlashtiradi. Xuddi mana shu yerda biolog axborot texnologiyalariga ehtiyoj seza boshlaydi. Biologik ko’rsatkichlarni kompyuter unga yuklangan dastur asosida hisoblaydi, guruhlarga ajratadi, analiz qiladi, qayta ishlaydi. Bu ishning aniq va qisqa vaqtda amalga oshirilishini ta’minlaydi.

Bioinformatika qayerda qo’llaniladi?

Hozirgi rivojlangan dunyoda alohida fanlar katta yutuqqa erisha olmaydi. Integratsiyalashgan fanlar yoki yo’nalishlar esa nisbatan ulkan natijalarga erisha oladi. Shu bois agar biolog o’z navbatida axborot texnologiyalaridan, dasturlash tillaridan xabardor bo’lsa, mehnat bozorida unga bo’lgan ehtiyojning yuqori bo’lishiga va o’z navbatida katta moliyaviy manbaga erishishiga sabab bo’ladi. Ayni vaqtda farmatsevtika, biotexnologiya, meditsina, biokimyo, biofizika, ekologiya, filogenetika, genetika kabi sohalarda bioinformatika fani va uning metodlariga bo’lgan talab kundan kunga ortib bormoqda. Hattoki klassik fanlardan hisoblangan sistematika, zoologiya, botanika fanlari ham so’nggi o’n yillikda bioinformatikaga tez-tez murojaat qilmoqda. Ayniqsa turlarni aniqlash borasida bioinformatika usullaridan keng foydalanilmoqda.
Qisqacha tarixi
1970-yilda niderland nazariyotchi biologi Polina Hogeveg va Ben Hesper biotik tizimdag informatsion jarayonlarni tadqiq etish davomida “bioinformatika” degan terminni qo’llagan.

Dastlab 1950-yillarda Frederik Senjer insulin oqsilining ketma-ketligini aniqlagan vaqtdayoq molekulyar biologiya fanida kompyuterlarning ahamiyati orta boshlagan. Boisi bir necha xil organizmlardagi insulin oqsilining ketma-ketligi tartibini o’zaro qo’lda solishtirib chiqish amaliy jihatdan imkonsiz bo’lgan. Bu sohada ishlagan ilk tadqiqotchilardan biri Margaret Oukli Deyxoff edi. U birinchilardan bo’lib oqsil ketma-ketligi haqidagi ma’lumotlarni to’plab, uni kitob holida chop etdi va ilk marotaba molekulyar evolutsiya sohasida o’zaro bir qatorga jamlangan oqsil yoki nukleotidlar ketma-ketligini qo’llash metodikasini ishlab chiqdi. NCBI direktori Devid Lipman uni “bioinformatikaning otasi va onasi” deb atalagan edi.

Bioinformatikaning asosiy vazifalari nimalardan iborat?

Normal hujayraning turli kasalliklar vaqtida qanday o’zgarishini tadqiq etish uchun avvalo u haqidagi barcha biologik ko’rsatkichlar o’zaro umumlashtirilgan va bir butun sistemaga aylantirilishi lozim edi. Mana shundagina olimlar hujayraning holatiga yaxlit bir nazar sola olish imkoniga ega edilar. Xuddi mana shu nuqtada bioinformatika olimlarga juda qo’l kela boshladi. Uning metodlari yordamida hujayradagi barcha ko’rsatkichlarni umumlashtirish, tahlil qilish va biror yo’nalishga talqin etish imkoni mavjud edi. Hujayradagi ushbu ko’rsatkichlarga nukletidlar va aminokislotalar ketma-ketligi, oqsil domenlari va oqsil tuzilishi kiradi. Ma’lumotni tahlil qilish va talqin qilishning dolzarb jarayoni hisoblash biologiyasi deb ataladi.

Qo’llaniladigan eng muhim sohalari

Ayni vaqtda bioinformatika biologiyaning juda ko’p sohalarida qo’llaniladi. Shulardan biri evolutsion biologiyadir. Evolutsion biologiya turlarning kelib chiqishi hamda uzoq vaqt mobaynida qanday shakllanishini tadqiq etadi. Bioinformatika quyidagi yo’nalishlarda evolutsion biologlarga yordam beradi:

— Ko’pgina organizmlar (tur sonining ahamiyati yo’q) DNK sidagi o’zgarishlarni o’rgangan holda ularni evolutsiya jarayonini o’rganishda;

— Butun boshli genomlarni solishtirishda (BLAST yordamida); bu esa evolutsion jarayonlarni yaxlit holatda o’rganish imkonini beradi.
— Populyatsiyalarning kompyuter modelini ishlab chiqishda; bu uzoq vaqt davomida ushbu biologik tizimdagi o’zgarishlar va o’ziga xoslik jarayonini o’rganish imkonini beradi.
— Juda ko’p turlar haqidagi ma’lumotlarni o’zida jamlagan maqolalarning yaratilishida.

Bioinformatika qo’llaniladigan eng mashhur dasturlar:

ACT – genom tahlilida qo’llaniladi.
Arlequin – populyatsion-genetik ma’lumotlarni tahlil etishda qo’llaniladi.
BLAST – nukleotidlar va aminokislotalar ketma-ketligi xalqaro bazasidan eng yaqin bo’lgan qarindosh tur ketma-ketlikni aniqlashda qo’llaniladi.
Clustal – ko’pgina nukleotid va aminokislotalar ketma-ketligini o’zaro o’xshashlarini aniqlab bir qatorga yig’ishda qo’llaniladi.
DnaSP – DNK ketma-ketligidagi polimorfizm holatini tahlil qilish uchun qo’llaniladi.
FigTree – filogenetik daraxtni tahrir qilishda foydalaniladi.
MEGA – molekulyar-evolutsion genetik tahlillarda foydalaniladi.

Dori-darmonlarga nisbatan biologik mavjudlik

Giyohvand moddalar bilan taqqoslaganda, ularning biologik mavjudligini baholashga ta'sir ko'rsatadigan xun takviyalarida sezilarli farqlar mavjud. Ushbu farqlar quyidagilarni o'z ichiga oladi: ozuqaviy qo'shimchalar o'zgaruvchan va ko'pincha sifat jihatidan foyda keltirishi; ozuqa moddalarining emishini o'lchashda aniqlik yo'q; oldini olish va farovonlik uchun ozuqaviy qo'shimchalar iste'mol qilinadi; ozuqaviy qo'shimchalar xarakterli emas doza-javob egri chiziqlari; va ozuqaviy qo'shimchalarning dozalari oralig'i, shuning uchun dori terapiyasidan farqli o'laroq muhim emas.

Bundan tashqari, xun takviyasini iste'mol qilish bo'yicha aniqlangan metodologiya va qoidalarning etishmasligi, dori vositalariga nisbatan bioavailability choralarini qo'llashga to'sqinlik qiladi. Oziq-ovqat qo'shimchalari bilan o'tkazilgan klinik sinovlarda bioavailability birinchi navbatda davolash guruhlari o'rtasidagi o'rtacha yoki o'rtacha AUC farqlarining statistik tavsiflariga e'tibor beradi, shu bilan birga ularning standart og'ishlarini yoki individual o'zgarishini solishtirib yoki muhokama qila olmaydi. Ushbu muvaffaqiyatsizlik, guruhdagi biron bir odam o'rtacha farqni taqqoslash bilan tavsiflangan afzalliklarga ega bo'ladimi yoki yo'qmi degan savolni ochiq qoldiradi. Bundan tashqari, agar bu masala muhokama qilingan bo'lsa ham, ushbu mavzulararo farqlarning ma'nosini iste'molchilar va / yoki ularning shifokorlariga etkazish qiyin bo'lar edi.

Kompyuter yordamida dori vositalarini loyihalash

Dori vositalarining dizayni, ko'pincha deb nomlanadi ratsional dori dizayni yoki oddiygina oqilona dizayn, bo'ladi ixtirochi yangisini topish jarayoni dorilar a ma'lumotlariga asoslanib biologik maqsad. Preparat odatda an organik kichik molekula funktsiyasini faollashtiradigan yoki inhibe qiluvchi biomolekula kabi a oqsil, bu o'z navbatida a terapevtik uchun foyda sabrli. Eng asosiy ma'noda, dori dizayni bir-birini to'ldiruvchi molekulalarni loyihalashni o'z ichiga oladi shakli va zaryadlash ular bilan o'zaro aloqada bo'lgan biomolekulyar maqsadga va shuning uchun unga bog'lanishadi. Giyohvand moddalarning dizayni tez-tez, lekin bunga bog'liq emas kompyuterni modellashtirish texnikasi. Ushbu turdagi modellashtirish ba'zan deb nomlanadi kompyuter yordamida dori-darmonlarni loyihalash. Va nihoyat, biomolekulyar nishonning uch o'lchovli tuzilishi haqidagi bilimga asoslangan dori dizayni ma'lum tuzilishga asoslangan dori dizayni. Kichik molekulalardan tashqari, biofarmatsevtika shu jumladan peptidlar va ayniqsa terapevtik antikorlar tobora muhim ahamiyatga ega bo'lgan dorilar sinfidir va ushbu oqsilga asoslangan terapevtik vositalarning yaqinligini, selektivligini va barqarorligini yaxshilash uchun hisoblash usullari ham ishlab chiqilgan.

"Dori dizayni" iborasi ma'lum darajada a noto'g'ri nom. Aniqroq atama ligand dizayn (ya'ni maqsadiga mahkam bog'langan molekulaning dizayni). Majburiy yaqinlikni bashorat qilish uchun dizayn texnikasi juda muvaffaqiyatli bo'lsa-da, boshqa ko'plab xususiyatlar mavjud, masalan bioavailability, metabolik yarim umr, yon effektlarva boshqalar, ligandning xavfsiz va samarali dori bo'lishidan oldin uni optimallashtirish kerak. Ushbu boshqa xususiyatlarni ko'pincha oqilona loyihalash texnikasi bilan taxmin qilish qiyin. Shunga qaramay, yuqori darajadagi aşınma darajasi tufayli, ayniqsa paytida klinik bosqichlar ning giyohvand moddalarni ishlab chiqarish, giyohvand moddalarni ishlab chiqarish jarayonida nomzod dorilarni tanlashga ko'proq e'tibor qaratiladi fizik-kimyoviy xususiyatlari rivojlanish jarayonida kamroq asoratlarni keltirib chiqarishi va shuning uchun tasdiqlangan, sotiladigan dori vositasiga olib kelishi taxmin qilinmoqda. Bundan tashqari, in vitro hisoblash usullari bilan to'ldirilgan tajribalar boshida tobora ko'proq foydalanilmoqda giyohvand moddalarni kashf qilish qulayroq bo'lgan birikmalarni tanlash uchun ADME (singishi, tarqalishi, metabolizmi va chiqarilishi) va toksikologik profillar.

Dori-darmonlarni loyihalashtirishning eng asosiy maqsadi - ma'lum bir molekulaning maqsadga bog'lanishini va agar u qanchalik kuchli bo'lsa, bashorat qilishdir. Molekulyar mexanika yoki molekulyar dinamikasi ning kuchini baholash uchun ko'pincha ishlatiladi molekulalararo o'zaro ta'sir o'rtasida kichik molekula va uning biologik maqsadi. Ushbu usullar bashorat qilish uchun ham ishlatiladi konformatsiya kichik molekula va kichik molekula unga bog'langanda yuz berishi mumkin bo'lgan konformatsion o'zgarishlarni modellashtirish uchun. Yarim empirik, ab initio kvant kimyosi usullari, yoki zichlik funktsional nazariyasi tez-tez molekulyar mexanikani hisoblash uchun optimallashtirilgan parametrlarni taqdim etish uchun ishlatiladi va shuningdek elektron xususiyatlarini (elektrostatik potentsial, qutblanuvchanlik majburiy yaqinlikka ta'sir qiladigan giyohvand moddalarga nomzodning.

Bog'lanish yaqinligini yarim miqdoriy bashorat qilish uchun molekulyar mexanika usullari ham qo'llanilishi mumkin. Shuningdek, bilimga asoslangan skorlama funktsiyasi majburiy yaqinlik taxminlarini ta'minlash uchun ishlatilishi mumkin. Ushbu usullardan foydalaning chiziqli regressiya, mashinada o'rganish, asab tarmoqlari yoki eksperimental o'xshashliklarni kichik molekula va nishon o'rtasidagi hisoblash energiyasini o'zaro bog'lash orqali prognozli majburiy yaqinlik tenglamalarini olish uchun boshqa statistik usullar

Ideal holda, hisoblash usuli birikmani sintez qilishdan oldin yaqinlikni taxmin qilish imkoniyatiga ega bo'ladi va shuning uchun nazariyada juda katta vaqt va xarajatlarni tejash uchun faqat bitta birikma sintez qilinishi kerak. Haqiqat shuki, hozirgi hisoblash usullari nomukammal va eng yaxshi darajada yaqinlikni faqat sifatli aniq baholaydi. Amalda, optimal dori kashf etilgunga qadar uni loyihalash, sintez qilish va sinovdan o'tkazish uchun bir necha marta takrorlash kerak. Hisoblash usullari talab qilinadigan takroriy sonlarni kamaytirish orqali kashfiyotni tezlashtirdi va ko'pincha yangi tuzilmalarni taqdim etdi.[26][27]

Giyohvand moddalarni kompyuterlar yordamida loyihalashtirish quyidagi kashfiyot bosqichlaridan birida ishlatilishi mumkin:

yordamida urib identifikatsiya qilish virtual skrining (tuzilishga yoki ligandga asoslangan dizayn)
qo'rg'oshin yaqinlik va selektivlikni optimallashtirish (tuzilishga asoslangan dizayn, QSAR, va boshqalar.)
qo'rg'oshinni optimallashtirish yaqinlikni saqlagan holda boshqa farmatsevtik xususiyatlarga ega

Ligandga asoslangan (bilvosita) va tuzilishga asoslangan (to'g'ridan-to'g'ri) dori-darmonlarni loyihalash strategiyasini ta'kidlaydigan giyohvand moddalarni kashf qilish tsikli.

Dori dizaynining ikkita asosiy turi mavjud. Birinchisi, deb nomlanadi ligand- dori-darmonlarni loyihalash asosida ikkinchisi, tuzilishga asoslangan dori dizayni.

Ligandga asoslangan

Ligandga asoslangan dori dizayni (yoki bilvosita dori dizayni) qiziqishning biologik maqsadiga bog'langan boshqa molekulalar haqidagi bilimlarga tayanadi. Ushbu boshqa molekulalar a hosil qilish uchun ishlatilishi mumkin farmakofor maqsadga bog'lanish uchun molekula ega bo'lishi kerak bo'lgan minimal zaruriy xususiyatlarni aniqlaydigan model.[32] Boshqacha qilib aytganda, biologik nishonning modeli unga bog'laydigan narsani bilishga asoslangan holda qurilishi mumkin va bu model o'z navbatida maqsad bilan o'zaro aloqada bo'lgan yangi molekulyar mavjudotlarni loyihalashda ishlatilishi mumkin. Shu bilan bir qatorda, a miqdoriy tuzilish-faoliyat munosabati (QSAR), unda molekulalarning hisoblangan xossalari bilan ularning eksperiment asosida aniqlanganligi o'rtasidagi bog'liqlik biologik faollik, olingan bo'lishi mumkin. Ushbu QSAR munosabatlari o'z navbatida yangi analoglarning faolligini taxmin qilish uchun ishlatilishi mumkin.

Tuzilishga asoslangan

Tarkibga asoslangan dori dizayni (yoki to'g'ridan-to'g'ri dori dizayni) haqidagi bilimga tayanadi uch o'lchovli tuzilish kabi usullar bilan olingan biologik maqsadning rentgen kristallografiyasi yoki NMR spektroskopiyasi.[34] Agar maqsadning eksperimental tuzilishi mavjud bo'lmasa, uni yaratish mumkin bo'lishi mumkin homologiya modeli bog'liq proteinning eksperimental tuzilishiga asoslangan maqsad. Biologik maqsadning tuzilishidan foydalanib, yuqori darajada bog'lanishi taxmin qilinadigan dorilar qarindoshlik va selektivlik maqsadga interfaol grafikalar va a sezgi yordamida ishlab chiqilishi mumkin dorivor kimyogar. Shu bilan bir qatorda giyohvand moddalarga yangi nomzodlarni taklif qilish uchun turli xil avtomatlashtirilgan hisoblash protseduralaridan foydalanish mumkin.

Dori-darmonlarni tuzilishga asoslangan dizayni uchun amaldagi usullarni taxminan uchta asosiy toifaga bo'lish mumkin.[36] Birinchi usul - bu retseptorning ulanish cho'ntagiga mos keladiganlarni topish uchun kichik molekulalarning 3D tuzilmalarining katta ma'lumotlar bazalarini qidirish orqali ma'lum retseptorlar uchun yangi ligandlarni aniqlash. ulanish dasturlar. Ushbu usul sifatida tanilgan virtual skrining. Ikkinchi toifa - bu yangi ligandlarning novo dizayni. Ushbu usulda ligand molekulalari majburiy cho'ntakning cheklovlari ichida kichik bo'laklarni bosqichma-bosqich yig'ish orqali hosil bo'ladi. Ushbu qismlar alohida atomlar yoki molekulyar bo'laklar bo'lishi mumkin. Bunday usulning asosiy afzalligi shundaki, har qanday ma'lumotlar bazasida bo'lmagan yangi tuzilmalar taklif qilinishi mumkin. Uchinchi usul - bog'langan bo'shliq ichida tavsiya etilgan analoglarni baholash orqali ma'lum ligandlarni optimallashtirish.