“yangi dori-darmonlarni kompyuterli modellashtirish” mavzusida tayyorlagan tekshirdi: Lola Kadirova

Dori vositalari uchun maqsadlar
Biyomolekulyar maqsad (ko'pincha oqsil yoki nuklein kislotasi ) ma'lum bir kasallik yoki patologiya holati yoki yuqumli kasallik yoki mikrobial patogenning omon qolishi bilan bog'liq bo'lgan ma'lum bir metabolik yoki signalizatsiya yo'lida ishtirok etadigan asosiy molekuladir. Dori-darmonlar uchun potentsial maqsadlar, albatta, kasallikka olib kelmaydi, ammo ta'rifga ko'ra, uni o'zgartirish kerak. Ba'zi hollarda kichik molekulalar kasallikning muayyan modifikatsiyasi yo'lida maqsadli funktsiyani kuchaytirish yoki inhibe qilish uchun ishlab chiqiladi. Kichik molekulalar ishlab chiqiladi (masalan, agonistlar, antagonistlar, teskari agonistlar yoki retseptorlari modulatorlari, fermentlarning faollashtiruvchi yoki inhibitörleri; yoki maqsadli bog'lanish saytiga qo'shimcha ravishda ochiladigan yoki ion kanal blokerlari). Kichik molekulalar (dorilar) maqsad bo'lmagan boshqa muhim molekulalarga (ko'pincha antikorlar deb ataladi) ta'sir qilmaslik uchun mo'ljallangan bo'lishi mumkin, chunki dori vositalarining maqsad bo'lmagan molekulalar bilan o'zaro ta'siri kiruvchi yon ta'sirga olib kelishi mumkin . Bog'lanish saytlarining o'xshashligi tufayli ketma-ketlik homologiyasi bilan aniqlangan yaqin aloqador maqsadlar o'zaro ta'sir reaktivligining eng yuqori ehtimoli va shuning uchun yon ta'sirning eng yuqori potentsialiga ega.
Ko'pincha dori-darmonlar kimyoviy sintez orqali olingan kichik organik molekulalardir, ammo biologik jarayonlar orqali olingan biopolimerlarga asoslangan preparatlar (shuningdek, biofarmatsevtik preparatlar deb ham ataladi) tobora keng tarqalgan. Bundan tashqari, mRNA asosidagi genlarni bostirish texnologiyalari terapevtik foydalanishga ega bo'lishi mumkin.
Dori vositalarining oqilona ochilishi
An'anaviy dori kashfiyot usullaridan farqli o'laroq (to'g'ridan-to'g'ri farmakologiya deb ataladi ), kimyoviy moddalar sinovidan kelib chiqqan holda, madaniyat xujayralari yoki hayvonlarida sinov va xato qilish va davolanish bilan aniq ta'sirlarni taqqoslash yo'li bilan, dori-darmonlarning oqilona dizayni (shuningdek, teskari farmakologiya deb ataladi ) ma'lum bir biologik maqsadni modulyatsiya terapevtik ahamiyatga ega bo'lishi mumkinligi haqidagi gipotezadan boshlanadi. Biyomolekulani dori uchun maqsad sifatida tanlash uchun ikkita muhim ma'lumot kerak. Birinchidan, bu maqsad modulyatsiyasi kasallikni o'zgartirayotganligini ko'rsatadi. Ushbu ma'lumotni, masalan, biologik maqsadlardagi mutatsiyalar va muayyan og'riqli sharoitlar o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadigan kasallik bilan bog'liq tadqiqotlardan olish mumkin. Ikkinchidan, maqsad "giyohvand moddalar ta'siriga qarshi". Bu shuni anglatadiki, u kichik molekula bilan bog'lanib, uning faoliyati bu kichik molekula bilan modulyatsiya qilinishi mumkin.
Tegishli maqsad aniqlanganidan so'ng, maqsad odatda klonlanadi va olinadi va tozalanadi . So'ngra tozalangan oqsil skrining tahlil qilish uchun ishlatiladi . Bundan tashqari, uch o'lchovli maqsad tuzilishi aniqlanishi mumkin.
Maqsadga bog'langan kichik molekulalarni qidirish potentsial dorivor birikmalar kutubxonalarini ko'rish bilan boshlanadi. Bu skrining tekshiruvi ("nam ekran") orqali amalga oshirilishi mumkin. Bundan tashqari, agar maqsad tuzilishi mavjud bo'lsa, nomzod dori-darmonlarni virtual ko'rish mumkin. Ideal holda, nomzod dorivor birikmalar "xuddi shunday dori" bo'lishi kerak, ya'ni ular og'iz bioavailability, etarli kimyoviy va metabolik barqarorlik va minimal toksik ta'sirga olib kelishi kutilgan xususiyatlarga ega bo'lishi kerak. Dori-darmonlarga o'xshashlikni baholash uchun bir nechta usullar mavjud, masalan, beshta Lipinskiy qoidasi va lipofil samaradorligi kabi bir qator baholash usullari. Ilmiy adabiyotlarda dori metabolizmini taxmin qilishning bir necha usullari ham taklif qilingan.
Rivojlanish jarayonida bir vaqtning o'zida optimallashtirilishi kerak bo'lgan ko'plab dori-darmonlar tufayli ba'zan ko'p maqsadli optimallash usullari qo'llaniladi. Va nihoyat, faoliyatni bashorat qilishning mavjud usullari cheklanganligi sababli, dori-darmonlarni ishlab chiqish asosan intuitiv tushuncha va cheklangan ratsionallikka bog'liq .
Kompyuter dori dizayni
Dori-darmonlarni ishlab chiqishning eng asosiy maqsadi - bu molekula maqsad bilan bog'lanishini va agar shunday bo'lsa, qanchalik kuchli ekanligini taxmin qilishdir. Molekulyar mexanika yoki molekulyar dinamika ko'pincha kichik molekula va uning biologik maqsadlari o'rtasidagi molekulalararo o'zaro ta'sir kuchini baholash uchun ishlatiladi. Ushbu usullar, shuningdek, kichik molekula konformatsiyasini prognoz qilish va kichik molekula unga bog'langanida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan maqsadlardagi konformatsion o'zgarishlarni simulyatsiya qilish uchun ishlatiladi. Yarim empirik, nonempirik kvant kimyosi usullari yoki zichlik funktsional nazariyasi ko'pincha molekulyar mexanikani hisoblash uchun optimal parametrlarni ta'minlash, shuningdek, dori nomzodining elektron xususiyatlarini (elektrostatik salohiyat, polarizatsiya va boshqalar) baholash uchun ishlatiladi.
Molekulyar mexanika usullari, shuningdek, ulash afinitesini yarim miqdoriy prognozlashni ta'minlash uchun ham ishlatilishi mumkin. Bundan tashqari, bog'lanish afinitesini baholash uchun bilimga asoslangan baholash funktsiyasi ishlatilishi mumkin . Ushbu usullar kichik molekula va maqsad o'rtasidagi o'zaro ta'sirning hisoblangan energiyasiga eksperimental yaqinliklarni moslashtirish orqali lineer regressiya , kompyuterni o'rganish , neyron tarmoqlari yoki boshqa statistik usullarni qo'llaydi.
Ideal holda, hisoblash usuli ulanishni sintezlashdan oldin yaqinlikni taxmin qila oladi va shuning uchun nazariy jihatdan faqat bitta ulanishni sintez qilish kerak, bu vaqt va pulni sezilarli darajada tejaydi. Haqiqat shundaki, zamonaviy hisoblash usullari nomukammal va eng yaxshi tarzda faqat sifat jihatidan aniq Afinani baholashni ta'minlaydi. Amalda, optimal dori topilgunga qadar, dizayn, sintez va testning bir nechta yinelemalari talab qilinadi. Hisoblash usullari kerakli yinelemelerin sonini kamaytirish orqali kashfiyotni tezlashtirdi va ko'pincha yangi tuzilmalarni taqdim etdi.
Kompyuter yordamida dori-darmonlarni loyihalash dori-darmonlarni kashf qilishning keyingi bosqichlaridan birida qo'llanilishi mumkin:
1. virtual skrining yordamida xitlarni aniqlash (strukturaga asoslangan dizayn yoki ligand)
2. muvofiqlik va selektivlikni izchil optimallashtirish (strukturaga asoslangan dizayn, QSAR va boshqalar)
3. Afinani saqlab qolishda boshqa farmatsevtika xususiyatlarini optimallashtirishni amalga oshirish

Strukturaga asoslangan dori-darmonlarni ishlab chiqish uchun an'anaviy Klaster tahlilining oqim sxemasi

So'nggi baholash funktsiyalari yordamida hisoblangan ulanishning afinitesini noto'g'ri taxmin qilishni bartaraf etish uchun tahlil qilish uchun protein-ligand va uch o'lchovli birikma tuzilishi haqida ma'lumot ishlatiladi. Dori-darmonlarni ishlab chiqish uchun strukturaga asoslangan holda, protein-ligandning o'zaro ta'sirini tekshirgandan so'ng, boyitishni yaxshilash va potentsial nomzodlarni samarali topish uchun bir nechta tahlillar ishlab chiqildi:
* Konsensusni baholash
* Bir nechta skorlama funktsiyasidan foydalangan holda ovoz berish yo'li bilan nomzodlarni tanlash
* Protein-ligand tarkibiy ma'lumoti va baholash mezonlari o'rtasidagi aloqani yo'qotishi mumkin.
* Klaster tahlil
* Uch o'lchovli ma'lumotlarga muvofiq nomzodlarni taqdim eting va guruhlang protein-ligand
* Protein-ligand o'zaro ta'sirlarining mazmunli vakili talab qilinadi.
Ligandlar (bilvosita) va tuzilishga asoslangan (to'g'ridan-to'g'ri) dori-darmonlarni ishlab chiqish strategiyasiga bag'ishlangan dori-darmonlarni kashf qilish aylanishi.
Dori dizaynining ikkita asosiy turi mavjud. Birinchisi ligandlarga asoslangan dori - darmon dizayni, ikkinchisi esa tuzilishga asoslangan dori-darmon dizayni deb ataladi .
Ligand asosida
Ligandlarga asoslangan dori-darmonlarni loyihalash (yoki bilvosita dori-darmonlarni ishlab chiqish) qiziqish biologik maqsadiga bog'liq bo'lgan boshqa molekulalarning bilimiga asoslanadi. Ushbu boshqa molekulalar farmakofor modelini ishlab chiqarish uchun ishlatilishi mumkin, bu esa maqsad bilan bog'lanish uchun molekula bo'lishi kerak bo'lgan minimal zarur tarkibiy xususiyatlarni aniqlaydi. Boshqa so'zlar bilan aytganda, biologik maqsad model u bilan bog'liq nima bilim asosida qurilgan bo'lishi mumkin, va bu model, o'z navbatida, maqsad bilan o'zaro yangi molekulyar ob'ektlarni loyihalashtirish uchun foydalanish mumkin. Shu bilan bir qatorda, molekulalarning hisoblangan xususiyatlari va ularning eksperimental ravishda aniqlangan biologik faolligi o'rtasidagi korrelyatsiya olinishi mumkin bo'lgan struktura-faollik (QSAR) ning miqdoriy aloqasi olinishi mumkin. Ushbu QSAR munosabatlari, o'z navbatida, yangi analoglarning faoliyatini taxmin qilish uchun ishlatilishi mumkin.
Tuzilishi asosida
Strukturaga asoslangan dori-darmonlarni loyihalash (yoki to'g'ridan-to'g'ri dori-darmon dizayni ) rentgen kristallografiyasi yoki NMR spektroskopiyasi kabi usullar yordamida olingan biologik maqsadning uch o'lchovli tuzilishini bilishga asoslangan . Agar maqsadning eksperimental tuzilishi mavjud bo'lmasa, tegishli oqsilning eksperimental tuzilishi asosida maqsadli homologiya modelini yaratishingiz mumkin. Biologik maqsadli tuzilmani qo'llash orqali, yuqori afinitivlik va selektivlik maqsadlari bilan bog'lanishi kerak bo'lgan nomzod dori-darmonlar shifokor kimyogarining interaktiv grafikasi va sezgi yordamida ishlab chiqilishi mumkin . Shu bilan bir qatorda, yangi dori-darmonlarni taklif qilish uchun turli avtomatlashtirilgan hisoblash usullaridan foydalanish mumkin.
Tuzilishga asoslangan dori-darmonlarni rivojlantirishning zamonaviy usullari shartli ravishda uchta asosiy toifaga bo'linadi. Birinchi usul-bu retseptor uchun yangi ligandlarni aniqlash, kichik molekulalarning uch o'lchamli tuzilmalarining katta ma'lumotlar bazalarida tezkor taxminiy joylashtirish dasturlarini qo'llash orqali retseptorning cho'ntaklarini bog'lash uchun mos bo'lganlarni topish . Ushbu usul virtual ko'rish sifatida tanilgan . Ikkinchi toifa-yangi ligandlar de novo dizayni. Ushbu usulda ligand molekulalari kichik qismlarni bosqichma-bosqich yig'ish orqali birlashtiruvchi cho'ntak cheklovlari doirasida qurilgan. Bu qismlar alohida atomlar va molekulalarning qismlari bo'lishi mumkin. Ushbu usulning asosiy afzalligi shundaki, har qanday ma'lumotlar bazasida mavjud bo'lmagan yangi tuzilmalar taklif qilinishi mumkin. Uchinchi usul-majburiy bo'shliqda tavsiya etilgan analoglarni baholash orqali ma'lum ligandlarni optimallashtirish.
Majburiy saytni aniqlash
Majburiy saytni aniqlash tuzilishga asoslangan dizayndagi birinchi qadamdir. Agar maqsadli yoki shunga o'xshash homologning tuzilishi bog'langan ligand mavjudligida aniqlansa, ligand strukturada kuzatilishi kerak va bu holda ulanish saytining joylashuvi ahamiyatsiz. Biroq, allosterik ulanishning bo'sh joylari qiziqarli bo'lishi mumkin . Bundan tashqari, faqat apoprotein tuzilmalari (ligandsiz oqsil) mavjud bo'lishi mumkin va ligandlarni yuqori afiniteye bog'laydigan bo'sh saytlarni ishonchli identifikatsiya qilish ahamiyatsiz emas. Qisqasi, majburiy sayt aniqlash, odatda, shuningdek, tegishli "Hotspots" ( hidrofob yuzalar, vodorod ulanish saytlar, va hokazo...) bor dori hajmi molekulalarni sig'dira mumkin oqsil ustida konkav yuzalarga aniqlash asoslangan ligandning ulanishini boshqaradi.
Skorlama vazifalari
Asosiy maqola: joylashtirish uchun skorlama vazifalari
Struktura asosida dori-darmonlarni ishlab chiqishda oqsillarni tuzilishini molekulyar tan olish tamoyillarini qo'llash orqali yangi ligandlarni yaratish uchun asos sifatida ishlatishga urinish amalga oshiriladi . Yuqori afiniteye maqsadli selektiv ulanish odatda tavsiya etiladi, chunki u kamroq yon ta'sirga ega bo'lgan yanada samarali dori-darmonlarga olib keladi. Shunday qilib, potentsial yangi ligandlarni loyihalashtirish yoki olishning eng muhim tamoyillaridan biri, ma'lum bir ligandni o'z maqsadiga (va ma'lum antikorlar ) bog'lash va tanlov mezonlari sifatida prognoz qilingan yaqinlikni qo'llashning yaqinligini taxmin qilishdir.
Ligandlarni retseptorlari bilan bog'lash energiyasini tasvirlash uchun umumiy maqsadlar uchun birinchi ampirik baholash funktsiyalaridan biri Bem tomonidan ishlab chiqilgan. Ushbu ampirik baholash funktsiyasi shakllandi:

qayerda:
DG 0-ampirik tarzda olingan ofset, qisman ligandning translasyonal va aylanish entropiyasining umumiy yo'qolishiga mos keladi.

DG hb-vodorod aloqasining hissasi
DG ionic-ion shovqinlarining hissasi
DG lip lipofil shovqinlarining / a Lipo / lipofil kontaktning sirt maydoni ligand va retseptorlari orasidagi
DG rot-bu ligandli ulanishda qaytib keladigan muzlashdan kelib chiqqan holda entropik jarima
Umumiy termodinamik" asosiy " tenglama quyidagicha:

qayerda:
desolvatsiya-ligandni solventdan olib tashlash uchun entalpiya jazosi

harakat-ligand o'z retseptoriga murojaat qilganida erkinlik darajasini kamaytirish uchun entropik jazo
konfiguratsiya-ligandni "faol" konformatsiyaga aylantirish uchun zarur bo'lgan konformatsiya deformatsiyasining energiyasi
o'zaro aloqalar-ligand retseptorlari bilan "ajratish" uchun entalpial o'sish
Asosiy g'oya shundaki, umumiy erkin aloqa energiyasi ulanish jarayonida muhim ahamiyatga ega bo'lgan mustaqil tarkibiy qismlarga bo'linishi mumkin. Har bir komponent ligand va uning maqsadli retseptorlari o'rtasidagi bog'lanish jarayonida erkin energiya o'zgarishining muayyan turini aks ettiradi. Asosiy tenglama bu tarkibiy qismlarning chiziqli birikmasidir. Gibbsning erkin energiya tenglamasiga ko'ra, ajralish muvozanati , K d va erkin energiya komponentlari o'rtasidagi munosabatlar qurildi.
Asosiy tenglamaning har bir komponentini baholash uchun turli hisoblash usullari qo'llaniladi. Misol uchun, ligand bog'lovchi qutb yuzasi maydoni o'zgarishi desolvation energiya baholash uchun foydalanish mumkin. Ligandni ulashda muzlatilgan aylanadigan ulanishlar soni harakat a'zosiga mutanosib. Konfiguratsiya energiyasi yoki deformatsiya energiyasi molekulyar mexanikani hisoblash orqali baholanishi mumkin . Nihoyat, o'zaro ta'sirning energiyasi Polar bo'lmagan sirtni o'zgartirish, statistik jihatdan chiqarilgan o'rta kuch potentsiallari , hosil bo'lgan vodorod aloqalari soni va boshqalar kabi usullar yordamida baholanishi mumkin. Bu aniqroq, ammo kamroq umumiy "mahalliy" modelni yaratish uchun kamroq aniq, ammo umumiy "global" modelni yoki cheklangan ligandlar va retseptorlari to'plamini olish uchun turli xil ligandlar va retseptorlarni o'z ichiga olgan turli xil ta'lim vositasi bilan amalga oshirilishi mumkin.