Systematic Review of Gossypol/at-101 in Cancer Clinical Trials

Abstract:
The potential of gossypol and of its R-(
−
)-enantiomer (R-(
−
)-gossypol acetic acid, AT-101),
has been evaluated for treatment of cancer as an independent agent and in combination with standard
chemo-radiation-therapies, respectively. This review assesses the evidence for safety and clinical
effectiveness of oral gossypol/AT-101 in treating various types of cancer. The databases PubMed,
MEDLINE, Cochrane, and ClinicalTrials.gov were examined. Phase I and II trials as well as single
arm and randomized trials were included in this review. Results were screened to determine if they
met inclusion criteria and then summarized using a narrative approach. A total of 17 trials involving
759 patients met the inclusion criteria. Overall, orally applied gossypol/AT-101 at low doses (30 mg
daily or lower) was determined as well tolerable either as monotherapy or in combination with
chemo-radiation. Adverse events should be strictly monitored and were successfully managed by
dose-reduction or treating symptoms. There are four randomized trials, two performed in patients
with advanced non-small cell lung cancer, one in subjects with head and neck cancer, and one in
patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Thereby, standard chemotherapy (either
docetaxel (two trials) or docetaxel plus cisplatin or docetaxel plus prednisone) was tested with and
without AT-101. Within these trials, a potential benefit was observed in high-risk patients or in
some patients with prolongation in progression-free survival or in overall survival. Strikingly, the
most recent clinical trial combined low dose AT-101 with docetaxel, fluorouracil, and radiation,
achieving complete responses in 11 of 13 patients with gastroesophageal carcinoma (median duration
of 12 months) and a median progression-free survival of 52 months. The promising results shown
in subsets of patients supports the need of further specification of AT-101 sensitive cancers as well
as for the establishment of effective AT-101-based therapy. In addition, the lowest recommended
dose of gossypol and its precise toxicity profile need to be confirmed in further studies. Randomized
placebo-controlled trials should be performed to validate these data in large cohorts.