Сборник содержит материалы научной мультиконференции «Биотех- нология медицине будущего»

Конструирование высокоэффективных ингибиторов экспрессии генов 
на основе малых интерферирующих РНК
Черноловская Е.Л.
Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН,
Новосибирск, Россия
Препараты на основе нуклеиновых кислот представляют собой новый класс 
фармацевтических препаратов, наиболее подходящий для лечения сложных многоф-
акторных заболеваний и представляющий большие возможности для персонализиро-
ванной медицины. Наиболее эффективными агентами для направленного подавления 
экспрессии генов, действующими в наномолярных концентрациях, являются siРНК 
(малые интерферирующие РНК, действующие по механизму РНК интерференции. 
siРНК представляют собой дуплексы длиной 21-25 п.н., которые в составе белкового 
комплекса RISC (RNA-induced silencing complex) связываются с комплементарной 
им РНК-мишенью и вызывают ее направленную деградацию. siРНК нашли широкое 
применение в функциональной геномике, а также испытываются как перспективные 
терапевтические средства. В докладе будут рассмотрены проблемы конструирования 
высокоэффективных siРНК для их использования в качестве потенциальных лекар-
ственных препаратов и описанные в литературе успешные примеры их решения.
Особое внимание будет уделено решению проблемы низкой стабильности siРНК
в присутствии рибонуклеаз сыворотки, для решения которой используются химически 
модифицированные аналоги siРНК. Для увеличения нуклеазоустойчивости siРНК 
используются модификации, затрагивающие 2’-положение рибозы, 5’-концевой фос- 
фат, межнуклеозидные фосфаты.
Другой актуальной проблемой является проблема доставки siРНК в клетки и тка- 
ни 
in vivo
. Будет рассмотрен ряд методов, позволяющих облегчить проникновение 
нуклеиновых кислот в клетки: путем формирования комплексов нуклеиновых кислот 
с катионными липидами и поликатионами, путем использования вирусных векторов 
и липосом, путем применения физических методов, таких как электропорация. Для 
обеспечения биодоступности siРНК 
in vivo
используются два основных подхода: 
образование комплексов с различными частицами и полимерами и образование 
биоконъюгатов с липофильными молекулами, антителами, аптамерами и амфифилами. 
Многочисленные факторы, такие как деградация эндогенными нуклеазами «разбав-
ление» при делении клеток и неэффективное освобождение из состава систем доставки 
и из эндосом, являются основными причинами снижения эффективности и продолжи-
тельности терапевтического действия. 
К настоящему времени удалось успешно решить проблему доставки ТНК в печень: 
недавно FDA был утвержден первый препарат на основе siРНК – Onpattro (Patisiran), 
разработанный компанией Alnylam. Этот препарат представляет собой химически 
модифицированную siРНК, инкапсулированную в липидные наночастицы, и предна-
значен для лечения полинефропатии при трансферрин-ассоциированном амилоидозе. 
Исследование было поддержано грантом РНФ № 19-14-00251.

---

Всероссийская мультиконференция с международным участием «Биотехнология – медицине будущего»
29 июня - 2 июля 2019 г., г. Новосибирск, Россия
60