Сборник содержит материалы научной мультиконференции «Биотех- нология медицине будущего»

Биораспределение терапевтических нуклеиновых кислот
в организме здоровых мышей и мышей-опухоленосителей
Гладких Д.В.
1
, Черников И.В.
1
, Шмендель Е.В.
2
, Мещанинова М.И.
1
, Веньяминова А.Г.
1
,
Маслов М.А.
2
, Зенкова М.А.
1
, Черноловская Е.Л.
1
1
Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН,
Новосибирск, Россия 
2
МИРЭА-Российский технологический университет, Москва, Россия
Прямым подходом к получению средств воздействия на функционирование генов
и их структуру, является разработка конструкций на основе олигонуклеотидов и поли- 
нуклеотидов: терапевтических нуклеиновых кислот (ТНК). Основной проблемой, 
которая сдерживает развитие и применение конструкций на основе ТНК в терапии 
является проблема их доставки в клетки и ткани организма.
Для такой доставки широко используют композиции, содержащие катионные 
липиды, которые эффективно взаимодействуют с отрицательно заряженной НК образуя 
липоплекс, преимущественно накапливающиеся в высоко васкуляризированных 
органах: печени, почках, сердце, легких, однако не обладающие какой-либо выраженной 
специфичностью. Мы показали, что комплексы ТНК с липосомами на основе низко-
токсичного поликатиона 2X3 и липид-хелпера DOPE, показавшие свою эффективность 
в культуре клеток, с низкой эффективностью накапливаются во внутренних органах
и ксенографтной опухоли и достаточно быстро выводятся из организма мыши. 
Поэтому при разработке средств доставки ТНК преимущество имеют липоплексы, 
несущие лиганды к определенным клеточным рецепторам, что обеспечивает накоп-
ление эффективной терапевтической дозы ТНК в органе-мишени. Нами показано, что 
липосомы на основе 2X3-DOPE с новым липоконъюгом FC, содержащим в качестве 
нацеливающего компонента фолиевую кислоту, эффективно, до 15-18% от общего 
накопления в органах, доставляют ТНК в клетки опухоли, экспрессирующие фолатные 
рецепторы, не токсичны для мышей и не вызывают активации неспецифического 
иммунитета.
Другим эффективным способом улучшения биодоступности и обеспечения 
доставки НК в клетки и ткани является образование биоконъюгатов с липофильными 
молекулами, антителами, аптамерами и амфифилами. Присоединение холестерина 
к siРНК обеспечивает ее эффективное накопление в печени, почках, опухолях, а так 
же сердце и легких, уменьшает задержку в почках после внутривенного и внутри-
брюшинного введения. Основная часть холестерин-siРНК после внутримышечных
и подкожных инъекций остается в месте инъекции. Данные конфокальной микро-
скопии показали, что через 24 часа после внутривенной инъекции холестерин-siРНК 
распределяется в ткани и присутствует в цитоплазме почти всех клеток как печени, так 
и опухоли, в которой накапливается около 6% siРНК.
Таким образом, «адресованные» липоcомы и биоконъюгаты с холестерином обеспе-
чивающие эффективную доставку ТНК в клетки опухоли, печени и почек являются 
перспективными компонентами потенциальных лекарственных препаратов.
Исследование было поддержано грантом РФФИ № 18-29-08009 мк и РНФ 19-14-00251.

---

Всероссийская мультиконференция с международным участием «Биотехнология – медицине будущего»
29 июня - 2 июля 2019 г., г. Новосибирск, Россия
33