Сборник содержит материалы научной мультиконференции «Биотех- нология медицине будущего»

Предсказание активности конъюгатов АДФ и морфолиновых
нуклеозидов, как нового класса ингибиторов ПАРП-1/ПАРП-2,
с использованием методов структурного моделирования
Иванисенко Н.В.
2,3
, Шерстюк Ю.В.
1
, Захаренко А.Л.
1
, Иванисенко В.А.
2
, Лаврик О.И.
1
, 
Сильников В.Н.
1
, Абрамова Т.В.
1,3
1 Институт Химической Биологии и Фундаментальной Медицины СО РАН, 
Новосибирск, Россия 
2 Федеральный Исследовательский Центр Институт Цитологии и Генетики СО РАН,
Новосибирск, Россия 
3 Новосибирский Государственный Университет, Новосибирск, Россия
Семейство белков поли(АДФ-рибозил) полимеразы (ПАРП) играет важную роль
в поддержании клеточного гомеостаза, включая репарацию ДНК, поддержание геном- 
ной стабильности и регуляцию клеточной гибели. Наиболее изученными представи-
телями данного семейства являются белки ПАРП-1 и ПАРП-2. Белки ПАРП-1/2 катали-
зируют ковалентное связывание поли(АДФ-рибозил)полимеров со своей субъединицей, 
а также с другими акцепторными белками, используя НАД+ как донора АДФ-рибозы. 
Ингибиторы поли(АДФ-рибозил)полимераз показали высокую эффективность в улуч- 
шении радиотерапии и химиотерапии рака в клинических испытаниях. Разработка 
новых ингибиторов ПАРП-1 на основе производных природных соединений, таких 
как НАД+, представляет новую перспективную стратегию. Морфолиновые нуклеозиды 
широко используются для синтеза миметиков олигонуклеотидов. Однако, активность 
данного класса соединений против белков семейства ПАРП на сегодняшний день не изу- 
чена. В связи с этим в настоящей работе проводился анализ способности конъюгатов 
АДФ и морфолиновых нуклеозидов связываться с белками ПАРП-1/2 с использованием 
подходов структурного моделирования, включая методы молекулярного докинга и моле- 
кулярной динамики. Полученные результаты показали хорошее согласие с эксперимен-
тальными измерениями активности данного класса соединений, полученными ранее. 
Были предложены механизмы ингибирования ПАРП-1/2 соединениями данного класса. 
Так, согласно предсказаниям, морфолилурацилсодержащие конъюгаты АДФ способны 
ингибировать активность ПАРП-1/2 за счёт связывания с никотинамидным карманом 
каталитического домена. Для морфолиладенинсодержащих конъюгатов АДФ был пред- 
сказан новый механизм ингибирования активности ПАРП-1/2, согласно которому, 
соединения способны связываться с акцепторного сайтом каталитического домена 
ПАРП-1/2. 
Исследование было поддержано грантом РФФИ № 18-04-00352 и бюджетным финансиро-
ванием ИХБФМ СО РАН по проекту АААА-А17-117020210022-4.

---

Всероссийская мультиконференция с международным участием «Биотехнология – медицине будущего»
29 июня - 2 июля 2019 г., г. Новосибирск, Россия
173