Сборник содержит материалы научной мультиконференции «Биотех- нология медицине будущего»

Получение триазин амидофосфатных олигонуклеотидных производных 
– еще одно применение Реакции Штаудингера 
Жарков Т.Д.
1,2
, Довыденко И.С.
1
, Пышный Д.В.
1,2
, Купрюшкин М.С.
1
1
Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН,
Новосибирск, Россия 
2
Новосибирский Государственный Университет, факультет естественных наук, 
Новосибирск, Россия
В настоящее время активно ведется разработка новых лекарств на основе олиго-
нуклеотидов. Более 40 препаратов находятся на различных стадиях клинических 
испытаний, а уже 6 официально одобрены орагнизацией FDA [1,2]. Все одобренные 
препараты представляют собой модифицированные олигонуклеотиды, обладающие 
улучшенными терапевтическими характеристиками по сравнению с их нативными 
аналогами. На современном этапе развития амидофосфитного метода синтеза олиго-
нуклеотидов введение модификаций возможно проводить в автоматическом режиме. 
Одним из перспективных подходов является использование реагента-модифи-
катора на определенном этапе роста олигонуклеотидной цепи. При изменении условий 
этапа окисления возможно введение модификаций по межнуклеотидной фосфатной 
группе. Однако, существующие на данный момент реагенты для модификаций по 
данной группе позволяют создавать лишь ограниченный набор соответствующих 
олигонуклеотидных производных. Совокупность этих факторов указывает на актуаль-
ность разработки новых реагентов для модификации межнуклеотидного фосфата,
в том числе позволяющих введение комбинаций функциональных групп. Использо-
вание однотипного остова в синтезе таких модификаторов позволило бы сделать этот 
подход к созданию НК конструкций более гибким.
В рамках данной работы были осуществлены различные подходы к использова- 
нию реакции Штаудингера для получения функционализированных триазин-содер-
жащих олигонуклеотидных производных, несущих модельные алкильные заместители. 
Используя в качестве исходных реагентов различные алифатические амины, азид 
натрия и цианурхлорид получен широкий набор азид-содержащих соединений-мо-
дификаторов, обладающих различной реакционноспособностью при взаимодействии 
с фосфиттриэфирными производными. Эффективность каждого из полученных реа- 
гентов была проверена путем проведения реакции модификации модельных пентати-
мидилатов с получением триазин-амидофосфатных олигонуклеотидных производных. 
Полученные реакционные смеси модифицированных олигонуклеотидов были охарак-
теризованы на предмет протекания реакции методами ОФ ВЭЖХ и масс-спектро-
метрии. Произведен анализ преимуществ и ограничений каждого из рассмотренных 
путей получения реагентов-модификаторов и соответствующих олигонуклеотидных 
производных.
1. Rinaldi C., Wood M. J.A. Antisense oligonucleotides: the next frontier for treatment of 
neurological disorders // Nature Reviews Neurology. – 2017. – V. 14. – No. 1. – p. 9-21.
2. Stein C.A., Castanotto D. FDA-Approved Oligonucleotide Therapies in 2017 // Molecular 
Therapy. – 2017. – V. 25. – No. 5. – p. 1069-1075.
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ № 19-14-00204.

---

Всероссийская мультиконференция с международным участием «Биотехнология – медицине будущего»
29 июня - 2 июля 2019 г., г. Новосибирск, Россия
166