MAVZU:2.Onkogen hujayralar va ularning xossalari. REJA:
ONKOGEN HUJAYRALAR.
ONKOGEN HUJAYRALARNING XOSSALARI
So'nggi 25 yil ichida xavfli o'smalarning rivojlanishining molekulyar mexanizmlarini tushunishda sezilarli yutuqlarga erishildi. Buzilishlar saratonga olib keladigan uch turdagi genlar aniqlangan: dominant transformatsiya yoki onkogenlar; retsessiv transformatorlar yoki o'smalarni bostirish; DNKni tiklash uchun mas'ul bo'lgan genlar. Ko'pgina onkogenlar birinchi marta onkogen RNK viruslarining proto-onkogen shakllari sifatida ajratilgan. Ko'p yillar davomida viruslar hayvonlarda saraton kasalligini keltirib chiqarishi ma'lum. Ushbu kuzatish saraton kasalligini keltirib chiqaradigan va viruslar tomonidan olib boriladigan genlarni, shuningdek, xavfli o'smalarning rivojlanishi paytida shikastlangan odam genlarini aniqlashga qaratilgan keng qamrovli tadqiqotlarni rag'batlantirdi. Natijada, hayratlanarli fakt aniqlandi: kanserogenezda ishtirok etuvchi genlar ko'pincha virusli genlarning o'zgartirilgan shakllari. Ehtimol, bu genlar hayvonni virus bilan yuqtirganda olingan va keyin boshqa organizmlarga o'tgan. Boshqa hollarda viruslar odatda ifodalanmaydigan xost hujayra genlarini faollashtiradi. Proto-onkogenlar deb ataladigan bu pirat faollashtirilgan genlar odatda hujayra bo'linishini rag'batlantiradigan oqsillarni, masalan, o'sish omili membranasi retseptorlarini kodlaydi. O'sish omillari retseptor bilan bog'langanda, hujayra ichidagi hodisa kaskadi tetiklanadi, cccuchaytirish uchun mas'ul bo'lgan hujayra ichidagi oqsillarni kodlaydi; yana boshqalari hujayra bo'linishini boshqarishda ishtirok etadigan va yadro nazorati ostidagi oqsillarni kodlaydi. Bunday onkogenlarni bir nechta mexanizmlar orqali faollashtirish mumkin: genni kuchaytirish va uning nusxalarini faollashtirish mumkin; kamdan-kam hollarda, gen boshqa xromosomada kuzatiladi, bu erda u xorijiy promouterning nazorati ostida bo'ladi va nazoratsiz o'sishni rag'batlantiradi. Onkogenlarning uch guruhi turlicha nazorat ostida. Birinchi guruhga peptid o'sish omillari va ularning epidermal yoki trombotsit retseptorlari kabi retseptorlari kiradi. Ushbu peptidlar o'simta o'zgarishini to'g'ridan-to'g'ri boshlaydigan omillar sifatida emas, balki o'simta o'sishini stimulyator sifatida xizmat qiladi. O'simta rivojlanishini rag'batlantiruvchi mexanizmlar shifrlanganligi sababli, molekulyar maqsadli (maqsadli) terapiya to'g'ridan-to'g'ri ushbu genlarning mahsulotlariga yoki o'sish omillari tomonidan faollashtirilgan oqsillarga qarshi qaratilgan bo'lib, tobora real bo'ladi. Dorilar shunday ishlab chiqilgan: 1) trastuzumab (Gerceptin) — Her - 2/ neu ni bloklaydigan monoklonal antikorlar ; 2) imatinib mesilat (Glivec) - bu c - kit , BCR - ABL faoliyatini qisman blokirovka qiluvchi dori. va ba'zi boshqa tirozin kinazlar; 3) setuksimab (Erbitux) - epidermal o'sish omili retseptorlari bilan bog'langan monoklonal antikorlar; 4) gefitinib (Press) epidermal o'sish omili retseptorining ma'lum izoformalarining past molekulyar og'irlikdagi inhibitori. Onkogenlarning yana bir klassi hujayra ichidagi kaskad signallarini uzatuvchi membranadan tashqari yadroviy o'sish omillaridan kelib chiqadi. Bularga G oqsillari va ras oilasining oqsillari kiradi . Nihoyat, ba'zi onkogenlar yadroviy tartibga soluvchi oqsillarni kodlaydi, masalan, myc . Onkogenlar funktsiyalarining sxematik ko'rinishi rasmda ko'rsatilgan. Virusli genlarning inson analoglarining topilishi insonning xavfli o'smalari, shu jumladan virusli bo'lmagan etiologiyalarning aksariyati foydali proto-onkogenlarni xavfli onkogenlarga aylantiradigan mutatsiyalar tufayli paydo bo'lishi mumkinligi haqidagi istiqbolli farazni shakllantirishga olib keldi. Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlash uchun bunday proto-onkogenlarning hatto bitta allelining shikastlanishi ba'zi hujayralarning malign transformatsiyasi uchun etarli ekanligi ko'rsatilgan . vitro . Bunday dominant mutatsiyalar normal genning haddan tashqari ko'payishiga va natijada normal oqsilning ortiqcha ishlab chiqarilishiga yoki uning faolligi oshgan aberrant shaklining sinteziga olib keladi. Har qanday holatda ham, natijada tashqaridan qo'zg'atuvchi bo'lmasa ham, hujayra ichidagi ogohlantiruvchi signallarning ko'payishi. Ajablanarlisi shundaki, ba'zi onkogenlarni aniqlashning birinchi kaliti odamlarda shish paydo bo'lishiga olib kelmaydigan RNK o'z ichiga olgan onkogen hayvonlar viruslarini o'rganish edi. Tovuqlar, kemiruvchilar, mushuklar va maymunlarni yuqtirgan bu retroviruslar yuqori darajada onkogen ekanligi isbotlangan: o'simta rivojlanishi ko'pincha birinchi aloqada kuzatilgan. Ushbu guruhning viruslaridan biri, Rous sarkomasi virusi, infektsiyalangan hujayralarning malign transformatsiyasi uchun mas'ul bo'lgan genga ega. Transformatsiya qiluvchi onkogenning bu turi virusli onkogen deb ataladi. Tovuqlarning hujayralariga kirib boradigan Rous sarkoma virusining yagona onkogeni ularning metabolizmini buzishi va qayta qurishi, uni malign transformatsiya yo'liga yo'naltirishi mumkin. 1976 yilda Varmus va episkop Rous sarkomasi virusi onkogeni aslida virusli gen emasligini, balki Rous sarkomasi virusi ajdodi tomonidan tutilgan oldindan mavjud bo'lgan hujayrali gendan olinganligini ko'rsatdi. O'z genomiga integratsiyalashganidan so'ng, virus bu gendan sutemizuvchilar hujayralarini o'zgartirish uchun foydalangan. Rous sarkomasi virusining oldingi ajdodlari infektsiyalangan hujayralarda ko'payish qobiliyatiga ega edi, lekin uni o'zgartira olmadi; o'simta hosil qiluvchi potentsial oddiy hujayrali gen, proto-onkogenni qo'lga kiritgandan so'ng olingan. Bu borada Varmus ishining ahamiyati va episkop Rous sarkomasi virusini o'rganishdan ko'ra ko'proq narsa: sutemizuvchilar hujayralarining normal genomidagi genning mavjudligi retrovirus tomonidan tegishli ravishda faollashtirilganda transformatsion potentsialga ega ekanligi ko'rsatilgan. Retroviruslar va onkogenlarni o'rganishda olingan ma'lumotlar malign neoplazmalarning sabablarini o'rganishda sezilarli darajada yordam berdi. Retroviruslar, xuddi Rous sarkomasi virusi kabi, odamlar uchun yuqumli emas va shunga ko'ra, inson proto-onkogenlarini faollashtira olmaydi. Biroq, ularni faollashtirishning muqobil mexanizmlari mumkin.