Reja Prionlar haqida tushuncha

MAVS, RIP1 va RIP3 - tananing boshqa qismlarida joylashgan prionga o'xshash oqsillar. Ular, shuningdek, tarqalishining oldini olish uchun virusli infeksiya holatida tartibga solinadigan hujayra o'limini boshlaydigan filamentli amiloid tolalarga aylanadi. virionlar atrofdagi boshqa hujayralarga.[39]

2005 yildagi dalillarni qayta ko'rib chiqishda, PrP xizmat ko'rsatishda normal funktsiyaga ega bo'lishi mumkin uzoq muddatli xotira.[40] Shuningdek, 2004 yilgi bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, oddiy hujayrali PrP oqsili uchun geni yo'q sichqonlar o'zgargan gipokampal uzoq muddatli kuchaytirish.[41][42] Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot, nega bu neyronal protein ekanligini aniqladi CPEB xamirturush prion oqsillariga o'xshash genetik ketma-ketlikka ega. CPEB ning prionga o'xshash shakllanishi uzoq muddatli xotirani shakllantirish bilan bog'liq bo'lgan uzoq muddatli sinaptik o'zgarishlarni saqlab qolish uchun juda

Uaytxud biomedikal tadqiqotlar institutining 2006 yildagi maqolasi shuni ko'rsatadiki, ildiz hujayralaridagi PrP ekspressioni organizmning o'z-o'zini yangilashi uchun zarurdir. ilik. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, barchasi uzoq muddatli gematopoetik ildiz hujayralari ularning hujayra membranasida PrPni ifoda eting va PrP-null ildiz hujayralari bo'lgan qon hosil qiluvchi to'qimalar hujayralarni susayishiga sezgirlikni oshiradi.[44]

PrP-ning rol o'ynashi mumkin bo'lgan ba'zi dalillar mavjud tug'ma immunitetPRNP ekspressioni sifatida PrP geni ko'plab virusli infektsiyalarda yuqori darajada tartibga solinadi va PrP ko'plab viruslarga, shu jumladan viruslarga qarshi xususiyatlarga ega. OIV.[45]

Prion tarqalishining fibril modeli.

Prionlarning faqat oqsil bilan qanday ko'payishini tushuntirishga harakat qilgan birinchi gipoteza bu edi heterodimer model.[46] Ushbu model bitta PrP deb taxmin qildiSc molekula bitta PrP bilan bog'lanadiC molekula va kataliz qiladi uning PrP-ga aylanishiSc. Ikki PrPSc keyin molekulalar ajralib chiqadi va ko'proq PrPni aylantirishga o'tishi mumkinC. Biroq, prionni takrorlash modeli ikkala prionning qanday tarqalishini va nima uchun ularning o'z-o'zidan paydo bo'lishi juda kamligini tushuntirishi kerak. Manfred Eygen heterodimer modeli PrP ni talab qilishini ko'rsatdiSc konversiya reaktsiyasining tezligini 10 ga ko'paytirib, favqulodda samarali katalizator bo'lish15.[47] Agar PrP bo'lsa, bu muammo paydo bo'lmaydiSc kabi faqat birlashtirilgan shakllarda mavjud amiloid, qayerda kooperativlik o'z-o'zidan konvertatsiya qilish uchun to'siq bo'lib xizmat qilishi mumkin. Bundan tashqari, ko'p harakatlarga qaramay, yuqumli monomerik PrPSc hech qachon izolyatsiya qilinmagan.

Muqobil model PrP deb taxmin qiladiSc faqat fibrillalar shaklida bo'ladi va fibril uchlari PrP ni bog'laydiC va uni PrP-ga o'zgartiringSc. Agar bularning barchasi bo'lsa, unda prionlar miqdori ko'paygan bo'lar edi chiziqliuzoqroq fibrillalar hosil qiladi. Ammo eksponent o'sish ikkala PrPSc va yuqumli zarralar miqdori prion kasalligi paytida kuzatiladi.[48][49][50] Buni fibril sindirishini hisobga olgan holda tushuntirish mumkin.[51] Fibril o'sishi va fibril sinishi birikmasi natijasida hosil bo'lgan eksponensial o'sish uchun matematik echim topildi.[52] Ko'rsatkichli o'sish darajasi asosan bog'liq kvadrat ildiz PrPC diqqat.[52] The inkubatsiya davri eksponent o'sish sur'ati bilan belgilanadi va jonli ravishda prion kasalliklari to'g'risidagi ma'lumotlar transgen sichqonlar ushbu bashoratga mos keladi.[52] Xuddi shu kvadrat ildizga qaramlik ham ko'rinadi in vitro turli xil bo'lgan tajribalarda amiloid oqsillari.[53]

Prionni ko'paytirish mexanizmi giyohvand moddalarni ishlab chiqarishga ta'sir qiladi. Prion kasalliklarining inkubatsiya davri juda uzoq bo'lganligi sababli, samarali dori barcha prionlarni yo'q qilishning hojati yo'q, lekin shunchaki eksponent o'sishni pasaytirishi kerak. Modellarning taxmin qilishicha, bunga imkon qadar eng past dozada bo'lgan preparatni qo'llagan holda, fibril uchlari bilan bog'laydigan va ularni o'sishini oldini oladigan preparatni topish mumkin.[54]

Dartmut kolleji tadqiqotchilari fosfolipid molekulasi (masalan, fosfaditiletanolamin) va polianionlar (masalan, bitta zanjirli RNK molekulalari) kabi endogen mezbon kofaktor molekulalarini PrP hosil qilish uchun zarurligini aniqladilar.Sc yuqori darajadagi o'ziga xos infektsiyaga ega bo'lgan molekulalar in vitro, faqat oqsilli PrPSc molekulalarda sezilarli darajada biologik yuqumlilik darajasi yo'qligi ko'rinadi.[55][56] Prionlar neyrodejenerativ kasallikni hujayralardagi hujayradan tashqari birlashtirib yuboradi markaziy asab tizimi deb nomlanuvchi plakatlar hosil qilish amiloidlar, bu normal holatni buzadi to'qima tuzilishi. Ushbu buzilish to'qimalarning "teshiklari" bilan tavsiflanadi, natijada gubkali arxitektura mavjud vakuol neyronlarda hosil bo'lish.[62] Boshqa gistologik o'zgarishlar kiradi astroglioz va yo'qligi yallig'lanish reaktsiyasi.[63] Da inkubatsiya davri chunki prion kasalliklari nisbatan uzoq (5 yildan 20 yilgacha), alomatlar paydo bo'lgandan keyin kasallik tez rivojlanib, miyaning shikastlanishiga va o'limga olib keladi.[64] Neyrodejenerativ alomatlar o'z ichiga olishi mumkin konvulsiyalar, dementia, ataksiya (muvozanat va muvofiqlashtirish disfunktsiyasi), va xulq-atvor yoki shaxsning o'zgarishi.