Патологическая анатомия. Том общая патология

Молекулярные механизмы метастазирования. 
Предложено несколько альтернативных 
теорий, объясняющих возникновение метастатического фенотипа. В соответствии с 
теорией 
клональной эволюции 
происходит накопление мутаций в генетически нестабильных опухолевых 
клетках, опухоль становится гетерогенной, при этом только небольшая субпопуляция клеток 
опухоли имеет все мутации, необходимые для метастазирования. Следовательно, возникновение 
метастатического субклона является результатом клональной эволюции, в результате чего только 
отдельные клетки приобретают генетические перестройки, позволяющие преодолеть все этапы 
метастатического каскада. Клональная эволюция в сочетании с клональной селекцией приводят к 
появлению метастатического субклона клеток. Однако эта гипотеза вызывает ряд обоснованных 
возражений. 
Согласно 
альтернативной гипотезе, 
выдвигается предположение, что метастазирование 
является результатом генетических нарушений, возникающих во многих, возможно в 
большинстве, клеток первичной опухоли и, вполне вероятно, на ранних стадиях развития. При 
этом генетические нарушения подготавливают большинство опухолевых клеток к метастазиро-
ванию, т.е. они несут на себе метастатическую метку. Такая метка может включать не только 
свойства раковых клеток, но и характеристики микроокружения, такие как строение стромы, 
наличие инфильтрата из иммунных клеток, ангиогенез. Метастазирование является сложным 
процессом, зависящим не только от свойств самих опухолевых клеток, но и от механизмов 
антибластомной резистентности, которая включает множество факторов как со стороны самой 
опухолевой клетки, ее стромы, так и в виде десмопла-стической и воспалительной местных 
реакций, а также иммунной защиты. На этом основана 
третья гипотеза, 
в соответствии с 
которой в развитии метастазов имеет значение предсуществующая популяционная генетическая 
вариабельность, обусловливающая и вариабельность в экспрессии генов. В экспериментах на 
мышах показано, что рак у мышей, индуцированный одними и теми же онкогенными мутациями, 
имеет разный уровень мета-стазирования у мышей разных линий (т.е. линий, имеющих 

---

Источник KingMed.info 
213 
генетические различия). Каждый сильный онкоген может оказаться под значительным влиянием 
предсуществующей генетики индивидуума. 
Четвертая гипотеза 
вытекает из представлений о 
стволовой раковой клетке, согласно которой опухоль развивается из единичных стволовых 
клеток, а метастазирование является результатом распространения самой раковой стволовой 
клетки. Метастазирование - сложное явление, механизм которого включает много стадий и 
вовлекает множество сигнальных путей, описанных выше. Считается поэтому, что при 
метастазировании такие гены, которые функционируют как онкогены метастазирования или 
метастатические гены-супрессоры, редки. Гены-супрессоры метастазирования определяются как 
гены, при потере которых стимулируется развитие метастазов в отсутствие изменений в 
первичной опухоли. Соответственно и онкогены метастазирования определяются как гены, 
стимулирующие развитие метастазов в отсутствие изменений в первичной опухоли. Среди 
кандидатов на роль метастатического онкогена - SNAIL и TWIST, кодирующие факторы 
транскрипции, первичная функция которых должна стимулировать процесс, названный 
эпителиаль-но-мезенхимальным переходом (ЭМП). Он обнаруживается главным образом в раке 
молочной железы; остается установить, является ли это общим явлением.