Патофизиология: вопросы общей нозологии

Субъективно-ускоренный биохронологический ритм способствует формированию эндоморфного типа конституции: он сочетается с брахиморфизмом, гипертрофией, более сложными дерматоглифами,
Таблица 6.2. Конституция женщин (по Л.Форгач)

Признак	Перевес эстрогенов	Равновесие эстрогенов и гестагенов	Перевес гестагенов и андрогенов
Хабитус	Очень женственный	Женственный	Мальчишеский
Рост	Низкий, средний	Средний	Средний, высокий
Грудные железы	Большие	Круглые нормальные	Маленькие, плоские
Волосы	Сухие, оволосение тела по женскому типу	Нормальное оволосение по женскому типу	Жирные, возможно оволосение по мужскому типу
Кожа	Сухая	Нормальная	Жирная (угри, себорея)
Предменструальный синром	Нервность, напряженность нагрубание груди	Уравновешенность, неприятные симптомы редки	Склонность к депрессии, боли в нижней части живота, поясницы
Длительность цикла	> или = 28 дней	28 дней	< 28 дней
Продолжительность менструации	> или = 5 дням. обильная	5 дней средняя, средняя	< или = 5 дням, скудная
Нарушения менструации	Дисменорея	Дисменорея	Аменорея
Влагалищное отделяемое	Усиленное	Слабое	Минимальное
Осложнения беременности	Сильная тошнота, рвота, средняя частота ожирения	Тошнота и рвота редкие, ожирение не характерно	Тошноты и рвоты нет, бывает резкое ожирение
Предрасположение к патологии	Варикозная болезнь		Судороги икроножных мышц

понижением качества силы и скорости в нейромышечных реакциях, слабым типом высшей нервной деятельности и др.
Сбалансированный, средний биохронологический ритм развития формирует мезоморфный тип конституции.
Важное значения в определении типов конституции имеет биоритмология, как один из разделов биохронологии человека. Известно, что у каждого живого организма имеются своеобразные хронорегуляторы, способные ускорять либо замедлять течение основных метаболических процессов и физиологический функций. Подобные колебания получили название биологических ритмов. А.А.Богомолец подчеркивал, что ритмические изменения в организме, их частота, длительность являются одной из составляющей конституции человека. Разделение людей на «сов» и «жаворонков» основывается на различии максимума биоэлектрической активности мозга ранним утром и поздним вечером.
Биохронологический подход к учению о конституции возможно, поможет преодолеть еще один трудный вопрос данной проблемы. Дело в том, что изучение конституциональных типовпоказало – к «чистым» типам относитсяменьшее количество индивидов из всей человеческой популяции.
Таблица 6.3. Признаки конституциональных типов

Признак	Замедленный (эктоморфный) тип	Ускоренный (эндоморфный) тип
Телосложение	Долихоморфия	Брахиморфия
Пальцевые узоры	Простые (дуги)	Сложные (петли, завитки)
Энергетический обмен	Преобладает аэробный	Преобладает анаэробный
Мышцы	Красные волокна, выносливость, стайерский тип	Белые волокна, мощность, спринтерский тип
Пластический обмен	Преобладание катаболизма	Преобладание анаболизма
Щитовидная железа и гипофиз	Тенденция к гиперфункции	Тенденция к гипофункции
Надпочечники и гонады	Тенденция к гипофункции	Тенденция к гиперфункции
Лимфоциты, эозинофилы	Больше	Меньше
Общий белок, аминокислоты, мочевая кислота	Ниже	Выше
Глюкоза крови	Ниже, быстрее меняется при тесте на толерантность	Выше, медленнее меняется при тесте на толерантность
Триглицериды, холестерин, ЛП, липаза крови	Ниже	Выше
Билирубин	Выше	Ниже
Кальций	Ниже	Выше
Группы крови	Высокая частота 0, А	Высокая частота В, АВ
Стрессоустойчивость	Ниже	Выше
КЩР	Наклонность к алкалозу	Наклонность к ацидозу
Подкожные вены конечностей	Сетевидного тип	Магистрального типа
Нервнопсихические функции	Интровертированность, щизотомия	Экстравертированность, циклотимия
Глубина дыхания, ЖЕЛ	Больше	Меньше
Артериальное давление, гемоглобин, кислотность и моторика желудка, абсорбирующая способность кишечника	Ниже	Выше

Попытки классификации промежуточных видов конституции пока не выглядят убедительными.
Таким образом, основное практическое значение учения о конституции заключается в установлении взаимосвязи между определенными ее типами и набором ряда заболеваний, а так же - профессиональными наклонностями. Необходимо помнить, что связь между болезнями и конституциональными типами не является абсолютной, так как конституциональное предрасположение не является неизбежным, это лишь внутренне условие для развития патологии, имеющей причину.
В настоящее время задача исследователей состоит в изучении природы установленных связей, молекулярно-генетических механизмов конституции, на рассмотрении которых мы остановимся в следующем разделе.
6.3.Молекулярные (серологические) маркеры конституции.
Примерно до середины 20 века ученые ограничивались заключением «общей предрасположенности» определенных типов конституции к тем или иным заболеваниям. По мере развития молекулярной генетики, иммунологии появилась возможность конкретизировать механизмы данной предрасположенности. Сейчас, благодаря серологическим маркерам значительно расширилось наше представление о молекулярных основах конституции; наиболее известные из них – эритроцитарные агглютиногены, гаплотип главного комплекса гистосовместимости (ГКГС, HLA),белковые маркеры лейкоцитов и ряд других.
Маркеры группы крови системы АВО. После открытия групп крови К.Ландштейнером, начал накапливаться фактический материал о взаимосвязи ряда заболеваний с носительством различных эритроцитарных агглютиногенов. Известно, что у людей с первой группой крови (0) чаще встречается язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки, вегетососудистые дистонии. Для индивидов со второй группой – А(II), характерна предрасположенность к гиперхолестеринемии, атеросклерозу, инфаркту миокарда. При группе крови А(II), по сравнению с группой О(I), чаще наблюдается рак желудка. Чума тяжелее протекает у людей с В(III) группой.
Различия в формировании неодинаковой предрасположенности по группам крови объясняется следующими гипотезами:

• 
  присутствие тех или иных агглютиногенов в качестве физиологических аутоантигенов, не дает возможности иммунной системе организма развивать максимальную активность против некоторых экзогенных факторов. Отсюда, люди с О(I) группой крови находятся в более выгодном положении (с точки зрения иммунитета), так как не имеют эритроцитарных агглютиногенов. У них более выражена устойчивость к инфекционным и опухолевым заболеваниям;
  
• 
  с точки зрения другой гипотезы у носителей О(I) группы ниже функциональные возможности гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) по сравнению с людьми других групп крови. В связи с этим, отмечается снижение продукции некоторых стероидных гормонов и просматривается тенденция к более низкому содержания холестерина в плазме крови. Снижение потенциала ГГНС уменьшает стрессоустойчивость, что благоприятствует развитию «болезней адаптации» (первичной артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки и др.).
  

Маркеры системы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). ГКГС (HLA) – основа антигенной индивидуальности человека, его иммунологической реактивности. Белки (антигены) данного комплекса кодируются генами, расположенными на коротком плече шестой хромосомы (рис. 6.1). Они представлены мембранными гликопротеидами и участвуют в маркировке собственных клеток, распознавании «своего» во время иммунологических межклеточных взаимоотношений.
Выявлено два класса белков ГКГС:

• 
  белки I класса представлены на всех ядерных клетках организма и их антигенные свойства распознаются CD8 + лимфоцитами (Т-супрессорами). Это важнейшие трансплантационные антигены и кодируются локусами A, B и С ГКГС;
  
• 
  белки II класса в норме представлены только на поверхности антигенпредставляющих клеток (макрофаги), распознаются CD4 + лимфоцитами (Т-хелперами). Они играют важную роль в кооперативном взаимодействии клеток в процессе гуморального иммунного ответа, определяют его силу и кодируются локусами DP, DQ и DR ГКГС.
  

Белки (антигены) как I касса, так II-го подвержены множественному аллелизму. Антигены ГКГС каждого локуса кодируются серией аллельных генов и наследуются от отца и матери по принципу кодоминирования, т.е. индивид не может иметь более двух антигенов в одном локусе. Каждый локус содержит неодинаковое количество аллельных антигенов: локус А насчитывает 20 аллельных антигенов, локус В – 40, локус С – 8 и т.п.
Согласно множественному аллелизму, белки I и II классов, у отдельно взятого человека, отличаются строго определенным, наследственно детерминированным набором антигенов-гистосовместимости. Обозначается это следующим образом (номенклатура ВОЗ, 1980); после написания символов – ГКГС (HLA), через дефис идет название каждого локуса и порядковый номер аллельного белка (антигена). Например, ГКГС – А 1, 18; В 5,9; С 2,3 и т.д.
Антигены, являясь естественным компонентом мембран клеток, имеют определенный цикл обновления. Для ГКГС – А и В он составляет шесть часов. В силу этого они обнаруживаются не только на клеточных мембранах, но и в плазме крови и других жидкостях организма. Поэтому, типирование антигенов гистосовместимости (определение гаплотипа человека) можно устанавливать серологическими методами, отсюда еще одно название данных антигенов – серологические маркеры конституции.
Интенсивность, длительность иммунного ответа зависит от того, с какими ГКГС – белками взаимодействуют экзогенные и эндогенные антигены. То есть, антигены-гистосовместимости непосредственно, за счет особенностей своей структуры, в состоянии изменять иммунный ответ. В связи с этим носители разных гаплотипов ГКГС могут проявлять в достаточно высокой степени неодинаковую подверженность различным аутоиммунным, аллергическим, инфекционным и опухолевым заболеваниям
Получен обширный клинический материал о связи определенных аллельных вариантов генов ГКГС I и II классов с рядом заболеваний. Так, у носителей генов ГКГС – В 27 (встречается у 9% популяции людей) предрасположенность к развитию болезни Бехтерева (анкилозирующий спондилит) достигает 96%. Причину данного заболевания связывают с Klebsiel enterobactes и Irsinia

Рис. 6.1 Гены человеческого ГКГС – комплекса (6 хромосома).
Enterocolinica, антиген которых сходен с ГКГС – В 27. Предполагают, что носители этого гена не могут иметь полноценного иммунитета на антиген возбудителя. У лиц ГКГС – В 27 повышена предрасположенность и к другим видам патологии – вероятность возникновения болезни Рейтера (триада – увеит, уретрит, синовит) до 76-80%, а псориаза и миеломной болезни – до 35-40%. Возможно это объясняется тем, что ген В.27 ассоциирован с повышенной предрасположенностью к продукции неорганоспецифических аутоантител. При рассеянном склерозе отмечено увеличение частоты выявления антигенов ГКГС – А 3, В 17; поллинозы сопряжены с В 7 антигеном.
У европейцев ГКГС – DR 3 и DR 4 встречается в 4% случаев, однако, у больных инсулинозависимым сахарным диабетом один из этих белков обнаруживается почти в 90%. Их совместное носительство увеличивает риск возникновения данной патологии в 14,3 раза. Вероятно, что DR 3 предрасполагает к аутоагрессии за счет снижения супрессивной функции лимфоцитов, а DR 4 понижает устойчивость к панкреаторным вирусам.
Отмечена связь между носительством гена В 8 и атопическими реакциями, геном В 5 и болезнью Бехчета. Считается уже доказанным, что интенсивность иммунного ответа на различные экзогенные патогенны (лейшмании, трихинеллы, иерсинии и др.) в значительной мере определяется различием наборов ГКГС – антигенов людей.
Приведенные выше примеры в основном касались иммунопатологии. Аналогичную взаимосвязь можно проследить и с рядом патологических процессов, заболеваний, в патогенезе которых отсутствуют иммунные механизмы (возможно, они пока не известны). Например, врожденная гиперплазия коры надпочечников часто сочетается с геном В 47. подострый тироидит – с геном В 35, псориаз – с геном С 6.
На коротком плече шестой хромосомы, между белками ГКГС I и II классов расположены гены, кодирующие ряд факторов комплимента (С 2, С4, пропердин) и фактор некроза опухоли (ФНО, TNF) – важнейший цитокин воспалительного процесса и аллергии. Их иногда называют белками ГКГС III класса.
Гены III класса полиморфны (встречается несколько их видов), например, у пропердина выявлено четыре аллеля. Полиморфизм определяет степень активности (экспрессии) этих веществ и имеет отношение к определению иммунологической активности индивида. Показано, что низкая экспрессия факторов комплемента способствует задержке клиренса (выведения) иммунных комплексов из организма и это, вероятно, обуславливает конституциональную предрасположенность к иммуннокомплексной патологии (гломерулонефритам, васкулитам, артритам и др.).
В последнее время появилась возможность определять и другие серологические маркеры. Известен полиморфизм по генам трансферина, оказывающего влияние на противомикробный иммунитет, развитие лихорадки и температурную адаптацию людей. Отмечен множественный аллелизм генов ряда сывороточных белков: гаптоглобулина, третьего компонента комплемента, альбумина (более 25 аллель), церулоплазмина и др. Функциональное назначение этих белков очень важное – они принимают активное участие в ответе острой фазы (белки острой фазы), являются частью антиоксидантной системы организма и эффекторных механизмов иммунной защиты - инактивируют, связывают и переносят биологически активные вещества.
Естественно, носители разных аллелеморфных вариантов отличаются по большому спектру реактивных ответов на многочисленные воздействия. Например, у людей с различным набором аллелей альфа-1 – антитрипсина наблюдается неодинаковая конституциональная предрасположенность к хроническим бронхолегочным заболеваниям.
Таким образом, типирование по серологическим маркерам, особенно по белкам (антигенам) ГКГС, имеет большое клиническое значение для оценки конституциональной предрасположенности к патологии, пусть даже преимущественно той, в развитии которой, активное участие принимают иммунопатологические механизмы. Например, диагностика анкилозирующего спондилита (болезнь Бехтерева) нередко затруднена, чаще на ранних стадиях развития, когда еще нет четких рентгенологических признаков. Типирование по ГКГС – белкам позволяет уточнить диагноз и своевременно начать лечение.
Мы неоднократно подчеркивали, что тот или иной тип конституции человека еще не свидетельствует о неизбежности определенных видов патологии. Поэтому и гаплотип ГКГС не делает еще обязательным развитие заболеваний. Для этого требуется причина (этиологический фактор), в качестве которого чаще всего выступает экзогенный антигенный агент, причем, не всегда инфекционной природы. Отмечено, что определенное носительство белков ГКГС одно из важных внутренних условий в развитии аутоаллергии. К примеру, у носителей гаплотипа DR 4 обнаружена повышенная чувствительность к волчаночному синдрому на фоне приема гидралазина, а у DR 3, DR 4 – к развитию склеродермии при лечении бинилхлоридом.
Рассмотренные выше конституциональные типы человека (согласно традиционным макроскопическим признакам, функциональным и серологическим маркерам) используются в основном для выявления частных взаимоотношений между ними и отдельными заболеваниями. В конституциологии есть и общие категории. Одной из них является учение о диатезах.
6.4. Учение о диатезах.
Диатез (от греч. diathesis – расположение, предрасположение) – это состояние организма, характеризующееся необычными, неадекватными реакциями на воздействие обычных, адекватных раздражителей и предрасположением к определенному кругу заболеваний, имеющих общие звенья патогенеза.
Данное состояние организма относится к крайним, пограничным с патологией, вариантам конституции. Наличие диатеза еще не есть болезнь, но его носители находятся в состоянии минимальной резистентности или максимальном риске развития того или иного заболевания. В связи с этим диатезы иногда называют конституциональной аномалией.
В настоящее время выделяют три вида диатезов: экссудативно-катаральный, лимфатико-гипопластический и нервно-артритический.
Экссудативно-катаральный диатез. В ряде исследований его появление отмечены у 1/3 детей. Яркую характеристику этого диатеза дал М.С.Маслов в 1926 году: « Это своеобразное функциональное состояние, характеризующиеся повышенной раздражимостью кожи и слизистых оболочек, измененной адаптацией к внешней среде, пониженной сопротивляемостью к инфекциям».
Экссудативный диатез на первом году жизни проявляются кожным зудом, потливостью, повышенной раздражительностью, легким возникновением и упорным течением опрелостей, молочных корочек. Отмечаются гнейсы – желтые или бурые чешуйки на волосистой части головы. Одним из ранних признаков диатеза служат пятна Мейергофера – наличие на передней поверхности голени круглых желтоватых пятен.
После года у таких детей развивается пруриго (почесуха) – зудящая волдырно-пузырьковая сыпь. Характерны частые и длительные риниты, фарингиты, ангины, бронхиты, конъюнктивиты. Классическими признаками этого диатеза являются географический язык, увеличение периферических лимфоузлов, наклонность к диспепсиям, пастозная, рыхлая и бледная кожа. Водно-минеральный обмен лябилен, относительно низкий альбуминно-глобулиновый индекс, имеется тенденция к гипергликемии и эозинофилии.