Onkogenez. Reja

Onkogenez.
Reja:
1. Kimyoviy kanserogenez.
2. O'sma hujayralarning o'ziga xos xususiyatlari.
3. O'sma onkogenlari, protoonkogenlari va supressor genlari.
6. O'sma kasalliklari tashhisi va davolashning asosiy tamoillari.

1. Kimyoviy kanserogenez.

Turli xil kimyoviy tuzilishga ega bo'lgan moddalarning katta miqdori kanserogen ta'sirga ega, ularning asosiy guruhlari Jadvalda keltirilgan.
Jigarda ushbu moddalarning aksariyati pro-kanserogenlardir - hujayralarning genetik apparati bilan o'zaro ta'sir qilmaydigan birikmalar, qo'shimcha metabolik modifikatsiyadan so'ng kanserogenlar nuklein kislotasi va oqsil molekulalari bilan reaksiyaga kirishishi, hujayralarning tartibga solish mexanizmlarini buzishi va o'sma o'sishiga olib kelishi mumkin. Kanserogenlar ta'sirida hujayralarning o'zgarishi kimyoviy karsinogenez deb ataladi.
Pro-kanserogen metabolizmida ishtirok etadigan detoksifikatsiya fermentlari ajoyib polimorfizmni namoyish etishi aniqlandi. Ushbu oqsillarning individual izoformlari past faollikka ega.
Bunday ferment variantlari bo'lgan odamlarda kanserogenlar sekinroq metabolik o'zgarishlarga uchraydi va faol kanserogenlarga aylanish uchun vaqt topmasdan tanadan chiqariladi. Ushbu hodisa odamlarning tamaki tutunining kanserogenlariga turli xil sezgirligi va chekuvchilarning o'pka saratoniga moyilligi bilan bog'liq.
Tinch hujayralarida DNK ikki qatorli, azotli asoslar zarar etkazuvchi moddalar ta'siridan himoyalangan. Biroq, ko'paytirish paytida polinukleotid zanjirlari kanserogenlarga juda sezgir va shikastlangan hujayralar turli ta’sirga ega bo'lishi mumkin.

Politsiklik aromatik uglevodorodlar (PAU) ko'mir va yog'ning to'liq yonmasligi, yog'larning pirolizi mahsulotlari va kuygan go'sht tarkibidagi moddalar tarkibiga kiradi, shuningdek tamaki chekish paytida hosil bo'ladi.

Ular purin asoslariga (ayniqsa, guanin) faqat monooksigenazlar tomonidan fermentativ faollashgandan so'ng , P450 sitoxromining turli xil izoformlari ishtirokida ishlaydi. Ushbu fermentlar epoksidrolaza yordamida diollarga aylanadigan epoksidlarning shakllanishini katalizlaydi. Yuqori reaktivlikka ega bo'lgan birlamchi yoki ikkilamchi epoksidlar DNK molekulasidagi nukleofil guruhlari bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin.
PAU ning kantserogenligini avvalgi A va B tomonidan isbotlangan birinchi birikmalar edi - ular orqali benzo (a) pireni aylantirilishi mumkin bo'lgan ikki xil metabolik yo'l. B yo'li reaktiv bo'lmagan mahsulot hosil bo'lishiga olib keladi va A yo'li benzo (a) pirenni DNK molekulasidagi guanin va adenin qoldiqlari bilan bog'laydigan kanserogenga aylantiradi.
20-asrning boshlarida, benz zantratsen, benzo (a) piren, 7,12-dimetilbenzantratsen va kondensatsiyalangan aromatik halqalarni o'z ichiga olgan boshqa birikmalar ko'mir po'stidan ajralib chiqishi aniqlangan. Odamlarning ba'zi moddalar bilan aloqasini va saraton kasalligini rivojlanishini bog'laydigan kuzatuvlar ancha oldin tasvirlangan. Shunday qilib, 1775 yilgacha, London mo’ri tozalovchilaridagi yo’rg’oq, ayniqsa, kengaytirilgan skrotum saratoni borligi haqida xabar paydo bo'ldi va bu ularning ko'mir changlari va qurum bilan doimiy aloqada bo'lishi bilan bog'liq deb taxmin qilindi. Deyarli bir vaqtning o'zida tutundan burun saratoni, chekishdan esa lablar yoki o'pkaning saraton kasalligi o'rtasida bog'liqlik topildi.

2. O'sma hujayralarning o'ziga xos xususiyatlari.

O'simta hujayralarining eng xarakterli biologik xususiyati ularning avtonomligidir - ko'payish tezligi va ularning hayotiy faoliyatining boshqa ko'rinishlarining normal hujayralar hayotini o'zgartiruvchi va tartibga soluvchi tashqi ta'sirlardan (hujayralarga nisbatan) mustaqilligi. Muxtoriyatni mutlaq deb hisoblash, uni o'simtaning to'liq mustaqilligi deb tushunish noto'g'ri - har qanday neoplazma unga ta'sir qiluvchi omillarga u yoki bu darajada bog'liqlikni saqlaydi.
Shuningdek, ko'plab, ayniqsa xavfli o'smalarning belgisi to'qimalarning anaplaziyasi, uning yanada ibtidoiy turga qaytishi.

Morfologik anaplaziya o'sma to'qimalari tomonidan asl differensiallashgan to'qimalarga xos xususiyatlarning yo'qolishi bilan tavsiflanadi. Shishlar rivojlanishida anaplaziya darajasi oshishi mumkin.

Morfologik anaplaziya bilan bir qatorda, funktsional anaplaziya haqida gapirish mumkin - o'simta to'qimalarining tegishli normal to'qimalarga xos bo'lgan o'ziga xos funktsiyalarni bajarish qobiliyatini qisman yoki to'liq yo'qotish: sekretor, kontraktil va boshqalar.
Biokimyoviy anaplaziya o'simta hujayralaridan asl hujayralarga xos bo'lgan o'ziga xos fermentlarning bir qismi yoki barchasi yo'qolishida namoyon bo'ladi. Shunday qilib, anaplastik gepatoma hujayralarida oddiy jigar hujayralariga xos bo'lgan ko'plab fermentlar aniqlanmaydi.
Voyaga etgan hayvonning to'qimalariga xos bo'lgan oqsillarning yo'qolishi bilan bir qatorda, o'smalarning ayrim turlarida embrionga xos bo'lgan oqsillarning sintezi tiklanadi. Eng yorqin misol - embrion alfa-fetoprotein sintezining inson va hayvonlar gepatomasi hujayralari tomonidan qayta tiklanishi.
Immunologik anaplaziya o'simta hujayralaridan bir xil turdagi normal hujayralarga xos bo'lgan bir qator antigenlarning yo'qolishida namoyon bo'ladi (antigenik soddalashtirish).
Invaziv o'sish - o'simta to'qimalarining atrofdagi to'qimalarga o'sishi va ularni yo'q qilish, ularni almashtirish qobiliyati. Bu malign o'smaning o'ziga xos xususiyati.
Metastaz ham malign o'smalarning eng xarakterli farqlovchi belgilaridan biridir. Jarayonning asosiy bosqichlari o'simta hujayralarining asosiy tugundan ajralib chiqishi va qon yoki limfa tomirlariga kirishi, bu hujayralarning qon yoki limfadagi aylanishi, hujayralarning qon tomir devoriga yopishishi va hosil bo'lishi deb hisoblash mumkin. o'simta emboliyasi, hujayralarning tomirdan chiqishi va metastatik tugunning shakllanishi bilan ularning ko'payishi. .
ONKOGENEZ.
Onkogenezning boshlanishi - kimyoviy, fizik va biologik vositalar maqsadli hujayra genomining ayrim elementlarini o'zgartiradigan jarayon. Onkogenezning boshlanishi paytida sodir bo'lgan o'zgarishlarni tuzatish uchun hujayra DNKsi replikatsiya qilinishi kerak. Muayyan genlarning mutatsiyalari hujayralarning xususiyatlarini o'zgartirishi mumkin. Genomdagi o'zgarishlar birinchi navbatda hujayralarning asosiy hayotiy funktsiyalari uchun mas'ul bo'lgan genlarga ta'sir qiladi. Saraton paydo bo'lishi uchun bitta mutatsiya etarli emas, lekin bir nechta (kamida ikkita) genlarda o'zgarishlar zarur, ulardan biri hujayralarning o'lmasligini (o'lmasligini), ikkinchisi esa - xatarli fenotipning rivojlanishini ta'minlaydi.
Onkogenezni rag'batlantirish - bu boshlangan hujayralar populyatsiyasining ko'payishi va kanserogenez promotorlari ta'sirida ularning genomidagi keyingi o'zgarishlar, ikkinchisi genotoksik kanserogenlar va endogen omillar (masalan, gormonlarni stimulyatsiya qilish) bilan tavsiflangan bosqichdir. Shunday qilib, genomik shikastlangan hujayralar populyatsiyasi, ularning xavfli o'zgarishidan oldin shakllanadi va ko'payadi. Bu populyatsiyaning ayrim hujayralarida ikkilamchi mutatsiya ehtimolini oshiradi, chunki bo'linuvchi hujayralar mutagenlarning ta'siriga ko'proq sezgir. Rag'batlantirish bosqichining asosiy xususiyati uning qaytarilishi va promouterlar ta'sirida kontsentratsiya chegarasining mavjudligi.
Onkogenezning rivojlanishi o'simta jarayonining faol bosqichi bo'lib, o'zgartirilgan hujayralar klonining ko'payishi shish paydo bo'lishiga olib keladi. Xarakterli xususiyatlar: bu hujayralarning differentsiatsiya potentsialining pasayishi fonida hujayralar o'sish tezligining oshishi, invaziv xususiyatlarning namoyon bo'lishi va metastaz berish qobiliyati, genomning beqarorligi va xromosoma aberatsiyasi (xromosomalar to'plamlari sonining o'zgarishi). yoki individual xromosomalar soni, xromosomalarning qayta tuzilishi). O'simta hujayralari bir xil sharoitlarda o'sish va omon qolish uchun normal hujayralarga nisbatan afzalliklarga ega. Rivojlanish bosqichi o'simta va tana o'rtasida allaqachon chuqur buzilishlar bilan tavsiflanadi.
3. O'sma onkogenlari, protoonkogenlari va supressor genlari.

O'simta hujayralarida tuzilishi o'zgargan bir nechta genlar mavjud. O'simtaga xos bo'lgan barcha genlar ularning o'zgarishi bilan ifodalanadi, natijada o'simta hujayrasi fenotipi paydo bo'ladi.

DNK tuzilishining shikastlanishiga va hujayra uchun boshqa stress omillariga javoban, p53 ishlab chiqarish tez sur'atlar bilan o'sib borishi aniqlandi, bu hujayra siklini to'xtatish yoki apoptozga olib kelishi mumkin va p53 yovvoyi turdagi gen oqsilining hujayraga o'tkaza olmasligi aniqlandi. hujayra yadrosi genning supressor sifatida ishlashiga to'sqinlik qiladi. Ehtimol, p53 oqsilining "genom qo'riqchisi" sifatidagi roli inson o'smalarida p53 geni eng tez-tez o'zgarib turishini tushuntirishi mumkin. P53 oqsilining apoptozdagi roli haqidagi ko'plab dalillarga qaramay, bir qator boshqa genlar aniqlangan, ularning faollashishi p53 vositachiligida apoptoz paytida kuzatiladi. Bundan tashqari, p53 oqsilining proapoptotik ta'siri ushbu oqsilning transkripsiya faolligidan mustaqil ravishda qanday amalga oshirilishi yoki nima uchun ba'zi hollarda p53 apoptozni keltirib chiqaradi, boshqalarida esa faqat hujayra siklining to'xtatilishi aniq emas.
Ma'lumki, hujayra bir necha muhim vaqt nuqtalarida tsikldan o'tganda, hujayra ichidagi va hujayradan tashqari stimullarning ta'siriga javoban genetik dasturning amalga oshirilishining to'g'riligini tekshirgandan so'ng, hujayra mitozni yakunlashi yoki to'xtatishi mumkin. zararni tiklash yoki apoptoz mexanizmlarini yoqish uchun hujayra aylanishi. Hujayra bo'linish jarayoni mitozning davom etishi uchun zarur bo'lgan oqsillarni fosforillaydigan (va shu bilan tartibga soluvchi) o'ziga xos fermentlarning tsiklik va vaqt bilan tartibga solinadigan faollashishi natijasida yuzaga keladi. Siklinga bog'liq kinazlar (CDK) deb ataladigan bu fermentlar hujayralarni tsikl fazalari bo'ylab harakatlantirishga yordam berish uchun oqsil kofaktori, siklin bilan bog'langanda faollashadi va ma'lum oqsillar (CDK inhibitörleri yoki CDI) tomonidan inhibe qilinadi. hujayra aylanishi.

Apoptozni qo'zg'atuvchi glyukokortikoid gormonlar maqsadli hujayralarning tegishli maxsus retseptorlari bilan bog'langandan so'ng, mahsulotlari nafaqat ko'payish, balki apoptoz uchun ham javobgar bo'lgan genlar ifodasini tartibga solish darajasida ta'sir ko'rsatishi ko'rsatilgan. Bu mahsulotlar c-Myc, siklin D3 va uning katalitik subbirliklaridan biri, cdk 4 va pRb va E2F oqsillaridir.

Xromosoma DNK ning telomerik hududi uzunligini tiklashni ta'minlaydigan hujayra fermenti telomeraza normal to'qimalarning aksariyat hujayralarida mavjud emas. Xatarli o'simta hujayralarida telomeraza geni faoldir. Biroq, telomeraza ifodasi hujayra malignitesining xarakterli belgilaridan biri bo'lishiga qaramay, u o'z-o'zidan saratonga olib kelmaydi, chunki telomeraza geni bilan o'zgartirilgan hujayralar normal fenotipni saqlab qoladi. Shuning uchun telomeraza ingibitorlari o'simta hujayralari bo'linish sikllarining sonini cheklash uchun ishlatilishi kerak.
o'sish omillari
O'sish omillari va ular boshqaradigan mexanizmlar hujayralarning to'xtovsiz ko'payishini, ularning harakatchanligini, invazivligini, angiogenezini va fenotipini keltirib chiqaradi.
EGF - epidermal o'sish omili normal va o'simta hujayralarining hayotiy faoliyatini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi. Apoptozga qarshilikni keltirib chiqaradi.
EGFR transmembran hujayrali retseptor bo'lib, uning sintezi c-erb B1 geni tomonidan kodlangan. Aniqlanishicha, odamning bir qator o'smalarida ushbu genning kuchayishi natijasida yuqorida qayd etilgan retseptor oqsilining sintezi ko'p marta ortadi. EGFR uchta asosiy funktsional turli sohalardan iborat: ligand-bog'lash, transmembran va sitoplazmatik, endogen protein kinaz faolligiga ega va plazma membranasi oqsillarini, shu jumladan retseptorning o'zini va sitozol oqsillarini, asosan, tirozin qoldiqlarida fosforillanishini katalizlaydi. Oxirgi domen maqsadli hujayralar ichida tartibga soluvchi signalni uzatishda muhim rol o'ynaydi. c-erb B1 genining kuchayishi bilan hujayra o'sish omillarining ta'siriga ko'proq moyil bo'ladi va hujayra ichida ishlab chiqariladigan o'sishni rag'batlantiruvchi moddalarga javob beradi. Avtokrin tartibga soluvchi o'sish halqasi deb nomlanuvchi hujayra o'zini o'zi boshqarishning bunday mexanizmi o'simta hujayralarining o'sishi jarayonini tananing nazorat qilish tizimlaridan olib tashlaydi va ko'plab tadqiqotchilar tomonidan insonning turli lokalizatsiya va qattiq o'smalarida kanserogenez promouteri sifatida ko'rib chiqiladi. gistogenez. Bitta maqsadli hujayrada ligandlar va ularning retseptorlari tarkibida heterojen bo'lgan bir nechta avtokrin halqalar bir vaqtning o'zida faollashishi mumkin. EGFga o'xshash sitokinlar, masalan, o'simta fokusiga ulashgan oddiy hujayralar tomonidan sintez qilingan taqdirda, parakrin mexanizm yordamida o'zgartirilgan hujayralarning ko'payishini rag'batlantirishi mumkin. EGF oilasining sitokin prekursorlari hujayralarning plazma membranasida lokalizatsiya qilinganligini hisobga olamiz.