|
4-
α
5-
α
5-
β
6
O
O
AcO
1. O
3
, MeOH
2. Cu(OAc)
2
,
FeSO
4
7H
2
O
1
30%-H
2
O
2
NaOH (aq)
O
O
3-
α
2
HMPA, THF
MeI, NaH
+
O
O
O
O
+
3-
β
В целом, эта «самоочищающаяся» реакция упростила выделение эпоксида 1 и вкупе со
стадией алкилирования цикл: карвон→1 представляется удобным для препаративной нара-
ботки значительных количеств 1.
301
АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ АМФИФИЛЬНЫХ
ПИРИМИДИНОФАНОВ С ВНУТРИ- И МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫМИ
МЕТИЛЕНОВЫМИ МОСТИКАМИ
В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, А.Е. Николаев,
А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, В.В. Зобов, В.С. Резник
Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН,
г. Казань, 420088, ул. Арбузова, 8
sve@iopc.ru
Амфифильные транс- и цис-изомерные пиримидинофаны 1а, б проявляют высо-
кую бактериостатическую активность по отношению к Staphylococcus aureus и Bacillus
сereus
[1,2]. Задачей данной работы является модификация макроциклов 1а, б введением в их
структуры внутри- и межмолекулярных метиленовых мостиков и тестирование полученных
соединений на антимикробную активность. В результате могут быть выявлены факторы, от-
ветственные за биологическую активность пиримидинофанов.
N
N
O
O
CH
3
N
N
O
C
H
3
O
N
N
CH
3
CH
3
-
+
+
N
N
O
O
CH
3
N
N
O
C
H
3
O
N
N
CH
3
CH
3
-
+
+
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
2Br
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
2Br
1а
1б
С
10
Н
21
С
10
Н
21
С
10
Н
21
С
10
Н
21
n=4-6
Взаимодействием соответствующих транс- и цис-изомерных пиримидинофанов с пара-
формом в 0.5н растворе HCl с последущей кватернизацией мостиковых атомов N н-
децилбромидом синтезированы амфифильные пиримидинофаны 2а, б с внутримолекуляр-
ным метиленовым мостиком и амфифильные пиримидинофаны 3а, б, представляющие собой
две молекулы цис-изомерных макроциклов, соединенные друг с другом межмолекулярными
метиленовыми мостиками. Выходы макроциклов 2а, б и 3а, б составляют 75-90%.
N
N
O
O
CH
3
N
N
O
O
CH
3
N
Et
N
Et
N
Et
N
Et
CH
3
N
N
O
O
CH
3
N
N
O
O
+
+
+
+
-
N
Et
N
Et
N
N
O
O
CH
3
N
N
O
O
C
H
3
+
+
-
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
4Br
C
10
H
21
C
10
H
21
C
10
H
21
C
10
H
21
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
(CH
2
)
n
2Br
C
10
H
21
C
10
H
21
2: n=5(а), 6(б)
3: n=5(а), 6(б)
Данные по антимикробной активности пиримидинофанов 2а, б и 3а, б в сравнении с пи-
римидинофанами 1а, б и эталонными препаратами по отношению к некоторым грам-
положительным и грам-отрицательным бактериям, а также грибам в терминах минимальных
ингибирующих концентраций (МИК) представлены в табл. 1.
302
Т а б л и ц а 1
Бактериостатическая и фунгистатическая активность
амфифильных пиримидинофанов 1а, б–3а, б, МИК, мкг/мл
a
Соединения
Sa Bс Ec Tm Ca
1а (n=5)
б
1.0 7.8 62.5 125 250
смесь 1а и 1б (n=6)
б
1.0 2.0 62.5 125 250
2а
1.0 7.8 62.5 7.8 3.9
2б
2.0 31.3 31.3 15.6 7.8
3а, б
- - - - -
Ампициллин 0.13
625
3.13
Клотримазол
3.13
0.39
а
Sa, Staphylococcus aureus; Ba, Bacillus сereus; Ec, Escherichia coli; Tm, Trichophyton menta-
grophytes; Ca, Candida Albicans;
б
Данные взяты из работы [2]; – не активно
Неожиданно пиримидинофаны 3а, б с четырьмя ониевыми группировками оказались
практически неактивными – их МИК более 500 мкг/мл. Однако амфифильные пиримидино-
фаны 2а, б с внутримолекулярным мостиком при сохранении активности по отношению к
бактериям, сопоставимой с пиримидинофанами 1а, б, обладают значительно большей актив-
ностью по отношению к грибам (МИК макроциклов 2а, б меньше МИК макроциклов 1а, б
более чем на порядок). Эти данные совершенно не укладываются в схему антимикробного
действия классических ПАВ – считается, что оно обусловлено исключительно их солюбили-
зирующей способностью. На наш взгляд эти данные свидетельствуют о специфическом ме-
ханизме действии амфифильных пиримидинофанов 1а, б и 2а, б.
Обсуждается возможный механизм антимикробного действия амфифильных пиримиди-
нофанов.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 10-03-00365),
программ № 6 и 9 ОХНМ РАН и программы № 18 Президиума РАН.
1. Семенов В.Э., Волошина А.Д., Кулик Н.В., и др. Хим.- фарм. ж., 2009, 8, 21.
2. Semenov V.E., Voloshina A.D., Toroptzova E.M., etc. Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 1093.
303
Do'stlaringiz bilan baham: |
