|
ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ
ВЕЩЕСТВ НА ОСНОВЕ СИСТЕМЫ PASS
В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, Т.А. Глориозова, А.А. Лагунин
Институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН,
119121, Россия, Москва, Погодинская ул., 10
vladimir.poroikov@ibmc.msk.ru
Компьютерная система PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances – Свидетель-
ство Роспатента № 2006613275 от 15 сентября 2006 г.) создана на основе идей, возникших
около 40 лет тому назад в рамках Государственной системы регистрации и биологических
испытаний новых химических соединений, синтезированных в СССР [1]. Современная вер-
сия PASS 9.1 основана на анализе обучающей выборки, содержащей 205873 структуры ле-
карств, фармакологически активных и токсичных веществ, и позволяет прогнозировать для
органических соединений 3750 фармакотерапевтических эффектов, механизмов действия,
специфическую токсичность, особенности метаболизма, влияние на генную экспрессию и
транспорт со средней точностью ~ 95% [2]. Для прогнозирования биологической активности
с помощью PASS нужна лишь структурная формула молекулы, и прогноз может быть полу-
чен для виртуальных, еще не синтезированных структур.
Использование PASS существенно повышает число активных молекул среди отобран-
ных из коммерчески доступных библиотек химических соединений [3]. PASS широко ис-
пользуется российскими и зарубежными исследователями на основе лицензионных согла-
шений. В число лицензиаров входят: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского
РАН (Москва), Институт органической химии УНЦ РАН (Уфа), Новосибирский институт
органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (Новосибирск), Кафедра органической
химии Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (Москва), Петербургский госу-
дарственный технологический институт (Санкт-Петербург), Самарский государственный
университет (Самара), Университет Северной Каролины (Чапел-Хилл, США), Университет
Луиса Пастера (Страсбург, Франция), Национальный раковый институт (Фредерик, США),
«Санофи-Авентис» (Монпелье, Франция), «Мерк КГаА» (Дармштадт, Германия), «Ново-
Нордиск» (Копенгаген, Дания) и ряд других организаций.
С 2000 года мы поддерживаем веб-сервис (http://www.ibmc.msk.ru/PASS), обеспечи-
вающий зарегистрированным пользователям бесплатный прогноз спектров биологической
активности для отдельных молекул [4]. Более 5,5 тыс. человек из 60 стран используют этот
сервис, на прогноз направлено более 120 тысяч структурных формул. Опубликовано около
40 работ, в которых компьютерный прогноз подтвержден в эксперименте независимыми ис-
следователями для веществ, принадлежащих к различным химическим классам и обладаю-
щих разными видами биологической активности (примеры – см. в [5]).
В докладе будут рассмотрено применение PASS для виртуального скрининга противо-
язвенных [6], гепатопротекторных [7], антиангиогенных [3], анксиолитических [8], ноотроп-
ных [9] и ряда других биологически активных веществ, а также препаратов, фармакотера-
певтическое действие которых основано на взаимодействии с множественными мишенями
(антигипертензивные вещества - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и ней-
тральной эндопептидазы [10], противовоспалительные вещества - ингибиторы циклооксиге-
назы 1/2 и липоксигеназы 5 [11].
Использование PASS в рамках Российской национальной сети биологического скринин-
га (НСБС) позволит существенно снизить число «холостых» синтезов и проводимых биоло-
гических тестов изучаемых веществ, что значительно повысит эффективность поиска новых
лекарственных препаратов, а отсеивание на ранних стадиях соединений, потенциально обла-
дающих побочными эффектами и токсичностью, приведет к созданию более эффективных и
безопасных лекарств.
37
Мы признательны за частичную финансовую поддержку работы грантами
CRDF RC1-2064, INTAS 00-0711 и 03-55-5218, РФФИ 02-03-81007, 03-07-90282,
05-07-90123 и 06-03-08077, МНТЦ 574, 3197 и 3777, FP6 LSHB-CT-2007-037590,
FP7 200787.
1. Поройков В.В. Система государственной регистрации и биологических испытаний
химических соединений: воспоминания о будущем. В кн.: Медицинская биофизика. Биоло-
гические испытания химических соединений. Под ред. Л.А. Пирузяна, М.: Медицина, 2005,
с.546-549.
2. Filimonov D.A., Poroikov V.V. Probabilistic approach in activity prediction. In: Chemoin-
formatics Approaches to Virtual Screening. Eds. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha. Cam-
bridge (UK): RSC Publishing, 2008, p.182-216.
3. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Ihlenfeldt W.-D., et al., J. Chem. Inform. Comput. Sci.,
2003, 43 (1) 228-236.
4. Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V., Bioinformatics, 2000, 16 (8),
747-748.
5. Geronikaki A., Druzhilovsky D., Zakharov A., Poroikov V., Environ. Res., 2008, 19 (1 & 2),
27-38.
6. Трапков В.А., Будунова А.П., Бурова О.А. и др., Вопросы мед. химии, 1997, 43 (1), 41-
57.
7. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Поройков В.В. и др., Биоорганическая химия, 2000, 26
(3), 215-223.
8. Geronikaki A., Babaev E., Dearden J., et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12 (24), 6559-
6568.
9. Geronikaki A., Dearden J., Filimonov D., et al., J. Med. Chem., 2004, 47 (11), 2870-2876.
10. Lagunin A.A., Gomazkov O.A., Filimonov D.A., et al., J. Med. Chem., 2003, 46 (15), 3326-
3332.
11 . Geronikaki A.A., Lagunin A.A., Hadjipavlou-Litina D.I., et al., J. Med. Chem., 2008, 51
(6), 1601-1609.
38
Do'stlaringiz bilan baham: |
