In vitro иактивности

Модель тороидальной поры.
В «модели тороидальных пор» пептиды встраиваются в мембраны, образуя поры и наклоняя липидные слои в виде тороидальных отверстий ( 48 ). Один из наиболее изученных AMP у людей, LL-37 (CRAMP у мышей), является частью этой группы ( 49 ). Этот родственный кателицидину пептид продуцируется нейтрофилами и другими клетками врожденной иммунной системы на эпителиальных поверхностях, где они представляют собой одну из первых линий защиты от грибков ( 50 , 51 ). LL-37 взаимодействует с углеводами клеточной стенки (основными медиаторами адгезии Candida ) и проникает через плазматическую мембрану с последующим накоплением АФК ( 52 ). Индуцированная экспрессия CRAMP приводила к снижениюКолонизация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) C. albicansколонизация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и снижение смертности на 50% у мышей, получавших антибиотики, что демонстрирует его ключевую роль во врожденном иммунитете ( 53 ).
Протегрины представляют собой родственные кателицидину катионные пептиды, которые образуют тороидальные поры на плазматических мембранах некоторых микроорганизмов, вызывая дисбаланс К ^{+ и гибель клеток (} 54 , 55 ). Одно из этих соединений, свиной протегрин-1 (PG-1), было особенно активно против широкого спектра грибков, включая несколько видов Candida (включая устойчивые к лекарствам штаммы) и Cryptococcus neoformans , тогда как виды Aspergillus были более устойчивы ( 56 ) . . В том же исследовании были протестированы другие кателицидиновые пептиды, в том числе овечьи (SMAP-29) и два бычьих α-спиральных (BMAP-27 и BMAP-28) пептиды, которые были столь же эффективны, как PG-1, но в целом имели более высокие МИК. особенно для Candida ). тропический , Candida glabrata и Candida parapsilosis ( 56 ).
Мелиттин представляет собой катионный амфипатический пептид, обнаруженный в яде медоносной пчелы Apis mellifera ( 57 ). Его действие на Candida включает (тороидальное) образование пор ( 58 ), каспазо- и митохондриально-зависимые механизмы апоптоза с образованием АФК, нарушение потенциала митохондриальной мембраны и высвобождение Ca ²⁺ из эндоплазматического ретикулума ( 59 , 60 ). Воздействие на другие грибы менее ясно, поскольку другие компоненты яда потенциально ответственны за противогрибковые свойства ( 61 ).
Пептаиболы представляют собой линейные липопептиды, в основном продуцируемые в виде вторичных метаболитов грибов NRPS, обнаруженных в родах Trichoderma , Hypocrea , Emericellopsis и Boletus , некоторые из которых содержат непротеиногенные аминокислоты ( 62 ). Они включают множество соединений с противогрибковой активностью (обзор в ссылке 63 ). Их механизм действия заключается главным образом в изменении проницаемости мембран путем образования пор, что является причиной того, что они имеют такой широкий спектр мишеней (вирусы, простейшие, гельминты и насекомые) и различную степень токсичности для клеток млекопитающих в зависимости от конкретного вида. соединение ( 64). Некоторые примеры включают гептаибин, обладающий ингибирующей активностью в отношении роста C. albicans , C. neoformans и Aspergillus fumigatus ( 65 ), гипориенталин А с многообещающей кандидацидной активностью и относительно низкой токсичностью ( 66 ), атровирдины (A, B, C). ), эффективные против Aspergillus niger и F. oxysporum ( 67 ), лонгибрахины, проявляющие антиаспергиллезные эффекты ( 68 ), и септоцилиндрины (А и В), ингибирующие C. albicans ( 69 ).