In vitro иактивности

АННОТАЦИЯ
Инвазивные грибковые инфекции у людей, как правило, связаны с высокой смертностью, поэтому выбор противогрибкового препарата имеет решающее значение для исхода заболевания у пациента. Ограниченный спектр доступных противогрибковых препаратов и развитие резистентности к лекарствам представляют собой основные проблемы для современных противогрибковых препаратов, требующих альтернативных стратегий. Антимикробные пептиды (AMP), экспрессируемые в нескольких организмах и используемые в качестве первой линии защиты от микробных инфекций, стали потенциальными кандидатами для разработки новых противогрибковых терапий, характеризующихся незначительной токсичностью для хозяина и низким уровнем резистентности. Большая часть современной литературы посвящена пептидам с антибактериальной активностью, но исследований их противогрибковых свойств меньше. Этот обзор посвящен АМП с противогрибковым действием, в том числе их in vitro. иактивности in vivo с биологическими последствиями для грибковых клеток, если они известны. Классификация пептидов основана на способе их действия: хотя большинство АМП проявляют свою активность посредством взаимодействия с мембранами, были идентифицированы и другие механизмы, включая ингибирование клеточной стенки и связывание нуклеиновых кислот. Кроме того, также описаны противогрибковые соединения с неизвестным механизмом действия. Выяснение таких механизмов может быть полезным для выявления новых мишеней для лекарственных средств и, возможно, служить матрицами для синтеза новых антимикробных соединений с повышенной активностью и сниженной токсичностью для хозяина.
ВВЕДЕНИЕ
Угроза грибковых инфекций возрастает, частично из-за недавних достижений в области лечения, которые увеличили популяцию пациентов с иммунодефицитом ( 1 ). К сожалению, набор эффективных противогрибковых препаратов остается очень ограниченным, и для системной терапии доступны только три класса препаратов: полиены (например, амфотерицин В), триазолы (например, флуконазол) и эхинокандины (например, каспофунгин). Несколько других препаратов (например, 5-флюцитозин) доступны для дополнительного лечения. Кроме того, ограниченный спектр и широкое использование противогрибковых средств увеличили появление лекарственно-устойчивых штаммов Candida , Cryptococcus и Aspergillus ( 2- .). Кроме того, ряд грибковых возбудителей, в том числе Mucorales, Candida auris и некоторые плесневые грибы, по своей природе устойчивы к этим агентам и в настоящее время трудно поддаются лечению, что подчеркивает необходимость альтернативных противогрибковых стратегий.
Антимикробные пептиды (АМП) были впервые описаны в 1939 году Дюбосом ( 5 ), который выделил грамицидин из Bacillus brevis и оценил его антибактериальные свойства против инфекций у мышей ( 6 ). Несколько лет спустя, в 1948 году, из Bacillus subtilis было выделено другое семейство пептидов , бацилломицин, с низким антибактериальным эффектом, но заметной противогрибковой активностью ( 7 ). Иммуномодулирующие функции АМП были описаны позже и, наряду с активностью против широкого круга микроорганизмов, вызвали интерес к их потенциальному терапевтическому применению ( 8 ). ).
Хотя в центре внимания большинства текущих исследований находятся антибактериальные пептиды, многие из них обладают противогрибковыми свойствами, и в этом обзоре противогрибковые пептиды будут выделены как важные потенциальные дополнения к противогрибковому репертуару. Здесь мы используем термин пептид в широком смысле, включая белки любой длины, а также некоторые соединения, в которых пептиды конъюгированы с неаминокислотными остатками. Кроме того, мы сосредоточимся на деятельности и механизмах этих AMP; проблемы и преимущества клинической разработки этих соединений недавно обсуждались в другом месте ( 9 ).